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家族性癫痫综合征——全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)

2018-08-25 来源:上海虹桥医院癫痫科  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:予丙戊酸钠38mg/(kg?d)后,患者发作未完全控制。在2000年12月,该患者有成簇的癫痫发作,发作形式与以往不同,包括双侧面部阵挛伴四肢乏力:需要直肠予地西泮5分钟后才能控制发作。

病史

患儿,女性,5岁半,因全面性强直-阵挛、失神、失张力发作于2001年1月就诊。就诊前4个月,患儿出现了首次无热性全面性强直-阵挛发作(GTCS),持续90秒。发作无前兆,无局灶性症状。随后4个月内,患儿又出现了3次短暂的无热GTCS。

就诊前两个月,患者出现失张力跌倒发作。发作时,眼睑短促眨动,肢体前倾或后倒,意识丧失仅一秒钟。多次癫痫发作造成了其面部持续性外伤。发生过两次短暂的失神发作,持续1~5秒钟,不伴眨眼或自动症。

患儿无肌阵挛、强直性发作或热性惊厥。围产期正常,右利手,发育正常。

家族史显著。患儿是无血缘关系的澳大利亚夫妇的长女,母亲的家系无癫痫病史,尽管其父亲无癫痫病史,但其父亲家系中有癫痫家族史。

查体和检查

全身及神经系统检查均正常,无神经皮肤征及畸形。

常规脑电显示在过度换气时出现3个不规则全面性多棘慢波。间歇性闪光刺激未诱发痫样放电。患者12岁时因持续性头痛行MRI检查,未见异常。

使用单链构像分析这一分子遗传学研究方法,表明与在大家系研究中发现的神经元钠通道β1亚基基因(SCNIB)c.387C→G突变一致。对家系其他成员进行序列分析证实了c387C→G突变。

诊断

家族性癫痫综合征——全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+),其表型包括:全面性强直·阵挛、失张力、失神发作。

治疗和疗效

予丙戊酸钠38mg/(kg?d)后,患者发作未完全控制。在2000年12月,该患者有成簇的癫痫发作,发作形式与以往不同,包括双侧面部阵挛伴四肢乏力:需要直肠予地西泮5分钟后才能控制发作。服用大剂量丙戊酸钠也未能完全控制发作,所以,加用了拉莫三嗪。2001年10月,联合应用丙戊酸钠、拉莫三嗪和氯巴占后,无发作。服用上述药物出现了以下副作用:震颤和疲劳。联合应用丙戊酸钠和拉莫三嗪很可能会加重震颤。尽管存在这些副作用,患者在学校一年级的成绩还相当不错。

患者在7岁至11岁这段时间内通过联合应用丙戊酸钠和拉莫三嗪,停用氯巴占,无发作。患者11岁有3次全面性强直-阵挛发作(GTCS)。患者学习有障碍,听力评估示听觉障碍,神经心理学评估正在进行中。

评论

我们于1997年报道了GEFS+系谱,该患者是其中一个较为严重的表型。GEFS+是一种具有遗传异质性的家族性癫痫综合征。在一个家系中,至少两个成员的表型属于GEFS+系谱,才可以诊断为GEFS+。GEFS+最常见的表型是热性惊厥,其次是热性惊厥附加症(FS+)。FS+系患儿6岁后仍有热性惊厥和/或无热GTCSs。中等严重程度GEFS+表型包括:热性惊厥或FS+伴其他类型的全面性发作,如失张力、肌阵挛、失神发作和局灶性发作。GEFS+系谱中最严重的表型系Doose综合征和Dravet综合征所致的癫痫性脑病,肌阵挛-失张力发作是Doose综合征的特征。GEFS+患者的失神发作罕见,但并不是所有的病例都是这样。GEFS+患者的失神发作可能不同于常见于儿童失神发作。多数GEFS+患者常规脑电图正常,但也有部分患者呈全面性棘慢波放电。

GEFS+分子遗传学研究表明,在少数家系中,发现了神经元钠离子通道亚基和GABAA受体亚基两种不同的突变。最初,在Tasmanian家系中发现了SCN1B基因突变。随后,在编码钠离子通道孔道区发现α1亚基基因(SCN1A)突变。在GEFS+家系中也发现了GABAA受体γ2亚基基因(GABRG2)突变。

目前已在七个GEFS+家系中证实有SCN1B基因突变。本例患者家系是文献报道的第二个有SCN1B基因突变的家系。该家系共有19位成员患有癫痫,其中16位为典型的GEFS+表型。在该家系及在最初Tasmanian家系中,发现了SCN1B基因突变(c.387C→G),该突变使第121位氨基酸由高度保守的半胱氨酸变为色氨酸(即C121W),这一突变破坏了正常情况下维持β1亚基细胞外免疫球蛋白折叠结构域中的二硫键。钠通道功能学研究显示突变的β1亚基与α亚基在非洲爪蟾卵母细胞中共表达时功能丧失。

患者及其父亲均携带这一突变,在GEFS+表型谱中,患者的表型中等严重。患者的临床过程相对较温和,而现在出现的学习问题并不奇怪。大部分GEFS+患者预后良好,但有些发展为难治性癫痫症。

通过常染色体显性遗传大家系,我们认知了GEFS+。即使在这些家系,还有证据显示其他基因参与修饰表型。其他基因作用更易于解释为什么在一个家系中既有热性惊厥,又有Dravet综合征。因此,GEFS+是多基因参与的复杂遗传,尤其见于小家系中,小家系在临床中更为常见,仅少数家庭成员受累。在复杂遗传的家系中,我们努力寻找易感基因。近期关于GABAA受体GABRD的δ亚基基因和钙通道亚基CACNA1H基因突变的报道提示它们可能是GEFS+的易感等位基因。

为什么我要选择这一病例?

我之所以选择该病例,是因为它阐明了GEFS+的临床相关性,基于电-临床表现和阳性家族史可诊断该病。诊断的关键在于获得详尽的家族史,以理解患者癲痫发生的相应遗传背景。

该病例的重要性在于说明了更为严重的GEFS+表型谱。大家都认为该患者系肌阵挛-站立不能性癫痫,表现为无热惊厥,预后相对较好。肌阵挛-站立不能性癫痫的预后有多种可能性,一些患者预后非常好。

从这一病例中我学到了什么?

该病例再次强调了遗传性癫痫如何让数代更多的家庭成员受累。GEFS+为常染色体显性遗传,遗传性癫痫并不总是良性的和容易控制的,它们也不总是自愈的。

许多GEFS+病例遵循复杂的遗传(多基因和环境因素),正如该患儿的家族史,并不水远都是显著的。然而,在家系中,癫痫发作可对病因和诊断提供有价值的线索。重要的是,癫痫的双线性遗传并不少见,提示患者系多基因遗传。

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