学术研讨丨海马硬化与癫痫

癫痫是一种严重损害中枢神经系统的慢性疾病，发病率仅次于脑血管病，严重影响患者的生活质量。在我国保守估计约有900万癫痫患者，并且每年还以40～60万新发病例迅速增长。随着抗癫痫药物(AEDs)的不断发展与应用，70％～80％的癫痫患者得到了有效的控制甚至是治愈，但仍有30％~40％的患者药物治疗效果不佳。在这些患者中伴有海马硬化(HS)的颞叶癫痫占据相当大的比例，HS被认为是颞叶癫痫的重要病理标志。本文就目前国内外HS与颞叶癫痫的相互作用关系加以阐述。

国内外研究现状

对于HS与癫痫的关系目前的研究认为有以下4个方面值得引起注意。首先，与基因相关的因素造成HS的改变。临床上部分患者对AEDs的剂量已达到最大耐受程度，甚至联用2～3种药物效果都不是很满意，这些都高度提示此类患者有可能是基因发生了改变。Kasperaviciute等研究发现颞叶内侧癫痫伴HS与SCN1A基因附近常见的遗传变异有关。研究还发现编码电压门控钾离子通道kv12.2基因缺失和异常会造成海马锥体神经元放电阈值降低神经元过度兴奋，实验小鼠表现出持续的癫痫发作。现代医学认为癫痫是一种离子通道病，编码K+、Na+、Ca2+等多种离子通道的基因异常改变必然会编码出异常的蛋白，造成海马结构的改变对AEDs效果不佳。此外，线粒体以其独有的母系遗传方式对颞叶癫痫也有一定的影响，细胞内线粒体功能障碍对神经元的兴奋性有一定的作用，有研究指出线粒体DNA(MitochondrialDNA,MtDNA)的突变会导致难治性颞叶癫痫发作。其次，免疫相关性因素导致的海马结构改变。Walker等首次提出癫痫与免疫机制密切相关，癫痫网络的形成与神经-免疫-内分泌密不可分，该网络的破坏必然会造成海马神经元的损伤，继而引发神经纤维脱髓鞘及HS和体积的缩小。研究显示超过67%的经过AEDs治疗且疗效不佳的患者在经过免疫治疗后取得了一定的疗效，在自身免疫性疾病患者中癫痫的患病风险会显著增高，这一相关性在儿童中尤为突出，癫痫和自身免疫性疾病常常并存，因此我们应考虑癫痫中自身免疫性病因的潜在作用。再次，神经网络重塑对海马的影响。颞叶+癫痫附加症(Temporal‘plus’epilepsy，T+E)并不是单纯的颞叶放电，而是一个以颞叶为主的复杂的致痫神经网络。神经网络和神经元在基因和各种微环境的相互作用下使海马细胞变性坏死调亡，建立起广泛的异常突触联系，促使神经元高度兴奋诱发癫痫发作。同时突触囊泡蛋白形成并改变了神经递质的释放，最终导致网络重组使原有的平衡遭到破坏。最后，中枢神经递质的异常与海马病变。谷氨酸、γ-氨基丁酸(Gammaaminobutyricacid,GABA)是维持大脑神经元兴奋与抑制平衡的重要物质，谷氨酸代谢受体有8个亚型构成，有研究指出mGluR5与颞叶癫痫密切相关，在海马区有显著的表达。通过调节某些信号通路可以促使海马区的神经元持续放电。GABAa受体的突变使得GABA无法正常维持神经元的兴奋性，导致细胞膜电位降低兴奋性增高，最终使得神经元的兴奋抑制平衡被打破，成为了异常放电的基础。此外海马结构以外的因素也可对海马造成一定程度的损伤，占颞叶癫痫的23％左右，如脑部肿瘤、脑血管性疾病、脑发育畸形、炎症性病变等，这些可能与邻近脑组织的受压使得神经元的兴奋性改变以及缺氧造成的神经元细胞受损兴奋性增高有很大的关系。

总结

HS突出的3个病理特点是神经元丢失、胶质细胞反应性增生和神经网络重塑。AEDs如何预防和改变颞叶癫痫患者的HS是值得深入研究的。有研究指出AEDs通过调节胶质细胞膜受体基因的表达，尤其是钾通道和腺苷激酶作用可能对HS的治疗起到一定的作用。文献报道丙戊酸能够抑制组蛋白去乙酰化酶的能力并对其进行调节，改变染色质的重塑和基因的表达，从而减轻神经元的兴奋性毒性，改变海马神经元的变性和死亡过程。颞叶癫痫与海马之间的重要关联是众所周知的，内侧颞叶癫痫与HS在临床相当普遍，有各种不同的理论从病理生理学机制上来解释两者之间的关系，两者的因果关系也是医学界一直富有争议的焦点。然而无论谁因谁果，避免长期反复的神经元异常放电造成患者认知、社会功能及生活质量的下降对患者无疑是最重要的。AEDs作为一线治疗应始终贯穿整个过程，伴HS的癫痫患者对AEDs的治疗反应不同，这对一些不能接受手术和存在手术禁忌证的患者来说是一种重要的治疗方法。有研究应用卡马西平与丙戊酸钠联合治疗颞叶癫痫，总有效率达88.6%，显著高于对照组的61.4%，研究结果认为卡马西平与丙戊酸钠联合应用于治疗颞叶癫痫可提高临床疗效，且不会增加药物不良反应，是一种安全有效的颞叶癫痫治疗方案。也有文献报道伴有HS的颞叶癫痫患者术后1年发作频率减少，但远期疗效仍不明确，均需长期服用AEDs。因此，需要慎重评估患者是否需手术，不是所有的伴HS癫痫患者都要手术，癫痫是一种慢性疾病，应关注患者的远期疗效和手术带来的认知损害，有时付出的代价是不能弥补的。已有研究发现患者未接受手术治疗仅通过药物治疗，生活质量评分同样得到了增高，很大一部分药物治疗组患者在就业及教育因素中与手术组没有统计学差异。

随着精准医学时代的来临，我们期待更加卓越的治疗方案，需要不断努力开发无创或微创的辅助治疗手段，提高对颞叶癫痫的诊疗水平，更好更优地服务于临床和患者，为颞叶癫痫的合理化治疗提供有价值的参考依据。认识HS与癫痫的发病机制对临床神经科医生而言至关重要，是临床正确诊断颞叶难治性癫痫的前提所在。未来的研究会使HS与癫痫的相互关系产生质的飞跃，找到新的潜在治疗手段。