癫痫患者服用托吡酯发生尿路结石的临床研究

托吡酯(Topiramate，TPM)是由氨基磺酸酯取代单糖的一种新型广谱抗癫痫药物(AED)，对多种类型癫痫发作具有良好的临床疗效，其常见不良反应多与中枢神经系统相关，但也陆续出现引起尿路结石的报道。最初国外文献记载肾结石的发生率为1.5%，此后国内外也有相关报道，但未对其发生规律及危险因素进行系统分析。我们对120例首次服用TPM的癫痫患者发生尿路结石情况进行了前瞻性动态观察，以期为服用TPM的癫痫患者监测和预防肾结石提供依据。

资料与方法

一般资料

研究对象为2004年3月-2013年3月在大连医科大学附属第一医院癫痫门诊就诊后首次服用TPM的癫痫患者。共120例，其中男74例，女46例；年龄12~86岁，平均(38.6±18.3)岁；病程0.5~52.5年，平均(12.6±11.2)年。特发性癫痫47例，症状性癫痫73例；部分性发作伴或不伴全面性发作88例，全面性发作32例。TPM单药治疗104例，合并应用其他AEDs或其它药物16例。TPM治疗剂量50~600mg/d，平均(187.5±80.8)mg/d。TPM治疗时间0.5～9.5年，平均(3.0±2.2)年。

纳入标准

①患者已确诊为癫痫并首次服用TPM；②服用TPM前肾功能正常，超声检查排除尿路结石；③服药期间能够定期完成泌尿系统超声检查。

排除标准

①长期处于高温工作环境中，饮水量少，排尿异常或患有系统性疾病；②过去6个月内服用乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制剂、维生素C(>2g/d)以及长期服用抗酸剂或钙剂，或服用可能导致肾结石的药物以及正在服用中药者；③既往有尿路结石病史、痛风史、肾钙化史、胃肠道手术史等；④不能规律服用TPM或不能定期进行泌尿系统超声检查。

方法

服用TPM前、服用后每半年进行泌尿系统超声检查一次。

统计学方法

应用SPSS17.0统计软件对120例患者资料进行分析，组间发生率比较采用χ2检验，P值<0.05为差异有统计学意义。

结果

肾结石发生率

120例癫痫患者服用TPM后出现泌尿系结石22例，均为肾结石，发生率为18.3%。其中症状性肾结石5例，占22.7%；无症状性肾结石17例，占77.3%，为症状性肾结石的3.4倍。肾结石症状包括腰腹痛、血尿等。

肾结石特点

记录结石特点12例，其中结石最小为2mm×3mm，最大为6mm×5mm，其中直径<5mm的小结石有9例，占75%。单发结石10例，占83.3%；多发结石2例，占16.7%，为一侧或双侧多发结石。

肾结石转归

5例症状性肾结石中，4例停药并进行体外冲击波碎石治疗，于3个月后复查见其中1例仍有肾结石；未行碎石治疗1例，停药半年后复查超声显示结石消失。17例无症状性肾结石中，9例减量服用TPM，于3个月~1年内多次复查超声，其中3例即1/3患者结石消失；另外8例患者停药，其中5例停药后3个月~1.5年内复查超声显示结石均消失，另3例失访。所有自行消失的结石均为直径2～5mm的小结石。

危险因素

将性别、年龄、病因、发作类型、是否合并用药、TPM剂量及服用时间等做危险因素分析，见表1。结果发现，性别、发作类型、TPM剂量及服用时间等因素的组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)。

19例年龄≤20岁的患者服药后无结石形成，与年龄>20岁的患者比较差异有统计学意义，但20岁以上的各年龄组间比较无统计学差异。

病因、合并用药也是发生肾结石的危险因素。肾结石发生率在症状性癫痫组高于特发性癫痫组，合并用药组高于单药治疗组，P均<0.05。

120例患者TPM治疗剂量为50～600mg/d，剂量>400mg/d者仅1例，无肾结石形成，未纳入统计分析。不同剂量组中均有肾结石形成，发生率为12.0%~23.3%，经χ2检验，各剂量组间肾结石发生率无统计学差异，P均>0.05。

120例患者服用TPM时间为0.5~10年，平均3年；发生肾结石时间在服药后0.5～6年，平均2.2年。对首次服用TPM后各时间段(以年为单位)肾结石发生情况进行分析，发现年肾结石发生率为0.0～9.2%，平均4.9%；对每年肾结石发生率进行χ2检验，P均>0.05，即服药后肾结石发生率未随服药时间延长而增高。但症状性癫痫组更早发生肾结石，最早发生于服药后0.5年，而特发性癫痫组最早发生于服药后4.5年。

讨论

国内尿路结石的人群患病率为0.12%～6.02%，男女发病比例为2～3:1，可能与尿路解剖结构、生活饮食习惯、工作环境及性激素不同等因素有关。普通人群泌尿系结石高发年龄为20～50岁,50～70岁及20～30岁为中等层次发病的年龄区段，而<20岁及>70岁的年龄区段发病率较低。

国内外尚缺乏针对服用TPM后发生泌尿系结石的前瞻性研究。Shorvon等在对TPM的临床研究中发现，18例形成肾结石者均为男性，其中3/4的患者能自行排出，5/6的患者愿意继续服用TPM治疗。Hu等在229例中国癫痫患者的TPM治疗过程中发现，通过超声诊断有7例患有肾结石，发生率为3.1%，最早发生于用药后6个月，最晚于用药后4年，故建议用药后定期复查超声。而Maalouf等通过对75例服用TPM的患者进行横断面调查，发现8例形成症状性肾结石，发生率为10.7%，并对1例患者进行了结石分析，发现结石由90%磷酸钙(磷灰石)和10%一水草酸钙组成，继续对未形成结石的15例患者进行观察，发现3例形成无症状性结石，发生率为20%。Nicol等对41例儿童癫痫患者平均服用TPM27个月后行超声检查，发现2例出现泌尿系结石，发生率为4.8%，均为无症状性结石，其中1例服药4个月，结石为7mm，行体外冲击波碎石治疗，另一例服药50个月，为2个3mm结石，行输尿管镜取石治疗，均行结石成分分析，结果为含有钙磷的结石。Eggener等报道了1例35岁患者服用TPM375mg/d致肾结石，对该病例的结石成分分析发现，碳酸磷灰石占70%，二水草酸钙占20%，一水草酸钙占10%。Goyal等观察了24例神经系统损伤的儿童和年轻患者，服用TPM平均36.4个月后，有13例患者的肾结石得到临床确诊，发生率高达54%，分析原因除了地区性高钙饮食这一特殊原因，以及TPM抑制碳酸酐酶作用以外，神经系统损伤而长期制动、骨吸收增加等因素也增加了结石形成的风险。另外，症状性癫痫患者大部分有明确的颅内病变(肿瘤占位等进行性发展的病变除外)，易出现神经源性膀胱，可导致尿路感染、尿液沉积时间延长等排尿异常，从而促进结石形成。

本研究中癫痫患者服用TPM后肾结石发生率较以往报道的高，为18.3%，考虑与我们全程规律进行泌尿系超声检查有关，而以往的报道中缺乏规律监测。结石多为单侧、单发，且为易于自行排出的小结石，因而多为无症状性结石。结石于停药后多可自行消失，而减量服用者只有1/3消失。有文献报道服用TPM后可出现代谢性酸中毒、尿枸橼酸盐降低等症状，在停药后无需特殊处理，可自行缓解。

对结石形成的危险因素进行分析，发现虽然不同性别尿路解剖、性激素、生活习惯等不同，但TPM所导致的代谢异常在结石的形成过程中超过上述因素的影响，使男女具有同样发病风险。

20岁以上患者处于结石好发年龄，症状性癫痫及神经系统损害也较多，日常活动较正常人减少，可能伴有饮水量减少、免疫力低下等情况，也易形成结石。

有神经系统损伤的症状性癫痫患者肾结石发生率较高。原因分析如下：①与年龄有关，研究中发现症状性癫痫患者肾结石形成年龄较特发性癫痫患者高；②与神经系统病变有关，活动量的减少一方面使骨吸收增加，另一方面使尿液动力学发生改变，利于结石的形成；③与症状性癫痫合并用药有关，某些药物可能导致血流动力学异常、电解质和酸碱平衡改变及尿量改变等，促使结石形成风险增加。

合并用药患者肾结石发生率高于单用TPM治疗患者。在合并应用的药物中，合用AEDs与合用其他非抗癫痫药物其肾结石发生率无差异。因此，在服用TPM期间合并其他药物，尤其是可致结石的药物时，更应注意肾结石的监测。

有关服用TPM后尿路结石形成与癫痫发作类型的关系无临床研究，本研究将发作类型区分为全面性发作、部分性发作(伴或不伴全面性发作)，经统计学分析未发现二者有统计学差异。

Warner等认为肾结石发生的风险与短时间内TPM服用剂量成正比，该研究通过监测4例服用TPM前、起始剂量5d后以及逐渐加量过程中24h尿液中指标，如尿量、尿PH、尿枸橼酸、尿钙等，发现服用TPM后尿枸橼酸持续下降，呈剂量相关性，并发生肾小管酸中毒，但该研究未对上述指标进行长期监测，并证实临床上是否有实际结石形成。Michael等在TPM治疗偏头痛26周的临床观察中，发现日服用剂量100mg时肾结石发生率为1%，200mg时为2%，而50mg和安慰剂组中肾结石发生率均为0。但Maalouf等观察了75例患者服用TPM后肾结石形成情况，其中8例形成肾结石，平均剂量为400mg/d(188～425)，未形成结石患者的平均剂量为300mg/d(200～400)，经统计学分析无差异。本研究中TPM在50~400mg/d剂量范围内，每个剂量组的肾结石发生率无统计学差异，证明肾结石发生率未随剂量的增加而增加，肾结石的发生与TPM剂量无关。

Maalouf等通过对75例服用TPM患者的研究发现，形成结石患者的平均用药时间为48个月(41～59)，未形成结石的患者平均用药时间为24个月(18～60)，但经统计分析无差异。本研究中服用TPM1～6年的患者中，每年肾结石的发生率无统计学差异，平均年发生率为4.9%；最早形成结石时间为0.5年，最晚时间为6.0年，服药6年以上患者无结石形成，说明随着服药时间延长，结石发生率并未增加。

综上，癫痫患者服用TPM将使肾结石发生风险明显增加，肾结石可能成为影响其治疗保留率的重要因素。但TPM所致肾结石多为易于自行排出的小结石，停药后大多可自行消失。肾结石风险的增加与服药剂量及时间无关，建议所有患者定期行泌尿系结石监测，超声检查是简便易行的。在规避结石形成风险方面，应提醒患者增加饮水量、增加运动、防治尿潴留及尿路感染，适当服用枸橼酸盐制剂或食物如柠檬等，尽量减少合并用药。形成结石后是否需换用其他AEDs或减量服用，应根据发作控制情况、是否合并其他并发症、是否可以改善生活习惯，以及患者个人意愿等因素决定。