复杂部分性癫痫持续状态(左侧、再发、对丙戊酸反应良好)

病史

患者,女性,56岁,白种人,发作史3年,可能与脑血管病有关。因一次发作后在厨房地板上昏睡了3天,被患者丈夫(丈夫患轻度痴呆)送到急诊检查。尽管患者在服用苯妥英治疗,但依从性令人怀疑,因为其家庭情况无人监管。

患者从未看过神经内科医生,其首次发作为8~12个月前的脑卒中,脑卒中导致其右侧肢体肌力弱及言语理解困难。CT检查报告为“脑卒中”,但无从考证。患者丈夫不能回忆所做检查的医院。

患者家属描述其最初发作为“大发作”,唯一服用过的抗癫痫药物是“苯妥英”300mg,睡前服用。患者平时经门诊医生诊治,发作则到当地急诊就医。据患者丈夫回忆,到目前为止未行脑电图检查、影像学复查及实验室检查。

患者既往史包括,糖尿病确诊、4年前因3支冠状动脉搭桥术后遗留轻度充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、抑郁、风湿性关节炎、结肠癌切除术后结肠造痿术。所用药物包括苯妥英,胰岛素(优泌林70/30)每天早上20单位、晚上10单位皮下注射,氯吡格雷75mg/d,阿米替林每晚25mg,舍曲林100mg/d,分两次服用。过敏药物为青霉素。有吸烟史,无嗜酒及吸毒史,有糖尿病及冠心病家族史。

查体和检查

入院时生命体征：血压110/68mmgHg,脉搏96次/分,安静状态下呼吸16次/分,直肠体温37.3℃。全面查体发现：糖尿病视网膜轻度改变,左侧臀部、骶部、上肢四级溃疡褥疮,面部下方有轻度脓性渗出,口腔黏膜干燥,结肠造口处清洁,内容物潜血阴性。

神经系统查体,第Ⅰ、Ⅺ和Ⅻ对脑神经检查无法配合,其余脑神经功能均正常。右侧上下肢被动运动时肌张力增高,右肘轻度屈曲挛缩,无自主运动。与右侧相比,左侧对疼痛反应较好。右侧反射较左侧灵敏,踝反射消失。双侧跖反射呈伸性反应。在检查到不适部位时,患者会出现呻吟,其他部位则无明显应答。因患者不能维持正常通气,行气管插管。

头部CT扫描发现双侧多发性腔隙性脑梗死。腰椎穿刺显示脑脊液蛋白75mg/dl,轻度升高其余正常,脑脊液培养阴性。苯妥英浓度为9.8μg/ml,血清清蛋白正常(3.0g/dl),肌酐1.6mg/dl,血氨98μmol/L。血液生化、肝功能、血细胞计数正常,但尿检及培养发现假单胞菌感染。伤口培养也有假单胞菌类生长。肌钙蛋白及心电图检查示亚急性心内膜下心肌梗死。

经24小时抗炎和补液后,悲者精神状态未改善,请神经科会诊。脑电图示弥散性慢波,叠加2~3Hz节律性、双相或三相尖波,以左侧额、颞区为著,且不因疼痛、听觉或视觉刺激而变化,静脉注射10mg安定2分钟内,脑电图出现不规则、反应性θ活动。静脉注射磷苯妥英后,苯妥英浓度上升至16μg/ml。

患者精神状态和脑电图未改善,偶尔还出现右上肢肌阵挛,伴F7棘波发放,即使予麻醉药后,仍然存在。予20mg地西泮静脉注射,平均动脉血压下降了20mmHg,该棘波仍存在。静脉予500mg丙戊酸后棘波才消失,遂立即给予磷苯妥英及丙戊酸静脉维持,脑电图有改善,为全面性θ波,左侧慢于右侧(无节律性,对刺激有反应)。在24小时内,患者有自发性肢体活动,呼唤能睁眼。1周内,拔除气管插管后,患者能正确地应答。

不知何原因,该患者血氨再次1上升到150μmol/L,突然停用丙戊酸3天后,患者回答问题时变得迟疑不定、答不切题。脑电图示左侧半球发作型波再现。增加苯妥英剂量至游离血药浓度3.0ug/ml时,仍不能控制反复出现的复杂部分性发作持续状态,试用苯巴比妥、加巴喷丁、托吡酯等均无效果。

多次讨论后,同意恢复丙戊酸治疗,脑电图发作型好转。24小时内,患者临床症状再次改善,但需2周时间恢复其语言功能。连续血氨水平监测仍在200~300μmol/L。

诊断

复杂部分性癫痫持续状态(左侧、再发、对丙戊酸反应良好)；丙戊酸继发无症状性高氨血症。

治疗及疗效

6个月后,患者因精神异常再次送至急诊科。患者因胃肠道不适,家庭医生在3个月前停用丙戊酸,仅口服苯妥英。脑电图示左侧半球发作型癫痛波再发,仍对静脉注射丙戊酸敏感。3周后,患者服用苯妥英及双丙戊酸出院。因其临床症状持续改善,未再重新监测血氨水平。

评论

该患者为典型的复杂部分性癫痫持续状态,起源于左侧额、颞区。尽管无明确证据表明脑血管病系癫痫发作的病因,但陈旧性及新发的皮质梗死系最可能是病因,由于患者曾在厨房地板上昏睡了3天,试图发现脑内病变应需更为细致的神经影像学检查(如包括FLAIR序列在内的MRI扫描),但不幸的是,该患者因精神状态不稳定难以配合完成。

在门诊,患者最初使用苯妥英治疗,尽管选择药物合理,但未能及时调整药物剂量或在随后急性发作前考虑另一种抗癫痫药物。其他因素如感染、使用非抗癲痫药物(尤其是抗生素)和可能的慢性缺氧,有可能降低癫痫阈值而增加发作。

很明显,苯妥英难以控制非惊厥性癫痫持续状态。治疗上首先要提高苯妥英血药浓度。但该患者肌酐清除率较低,同时又在服用其他竞争性蛋白结合药物,均有可能提高苯妥英血药浓度。

在癫痫持续状态早期治疗中,最常见的错误是抗癫痫药物初始剂量太低。当第一种药物(剂量足够)治疗无效时,可增加第二种药物。不仅仅是丙戊酸,所有静脉用抗癫痫药物均有潜在致心血管病的风险。丙戊酸对心血管的影响相对较小,当遇到患有心脏病或既往对其他抗癫痫药物出现低血压反应的患者时,可选择丙戊酸。对那些病情不稳定的患者需紧急处理,甚至快速静脉注射丙戊酸也不会引起明显的低血压症状。在美国,尽管丙戊酸未批准用于治疗癫痫持续状态,但最近研究显示,该药对癫痫持续状态有效。

众所周知,高氨血症是引起精神异常的原因。丙戊酸会导致血氨升高,尤其肾功能异常的患者。即使是无症状的高氨血症,也不要立即停用有效药物治疗。尽管该患者加用丙戊酸后出现血氨升高,临床症状仍可改善,说明即使临床上无毒性证据,但实验室检查偶可异常。对精神异常的患者,若血氨水平不断升高,需仔细监测。需要权衡癫痫持续状态复发的风险与控制癫痫发作持续使用抗癫痫药物所致的风险。就该病例而言,可能更应该停用苯妥英,因为在未添加其他药物前,它既不能有效控制癫痫发作,也不能控制癫痫持续状态。

从这一病例中我学到了什么?

短期应用丙戊酸,会引起血氨浓度升高,甚至血氨升高到引起患者出现精神异常的程度。对无症状且病情确有改善的患者而言,停用内戊酸会有癫痫复发的风险。对病情复杂的患者,即使癫痫发作已得到控制,仍要时常咨询神经科医生,这将对非神经科医生很有帮助。