【疑难案例解析】难治性特发性全面性癫痫

病史

患者,女性,30岁,左利手,2005年首次于我院门诊就诊。18岁时开始出现癫痫发作,表现为频繁肌阵挛发作,主要发生在清晨(约1~2次/周),睡眠剥夺或饮酒后发作则更为频繁、剧烈。偶有短暂意识丧失(数秒),表现为谈话突然中止(1次/月)。整个发作过程中有双眼凝视,不伴眨眼或自动症。

一直未接受治疗,22岁诊断为“癫痫小发作”后开始服用丙戊酸钠(500mg，2次/日)。服用丙戊酸钠后体重增加约5kg,并有脱发和上腹痛。23岁到25岁未规律服药,经常早晨不服药,一直有频繁的肌阵挛和偶尔的失神发作。

25岁时,患者在工作中首次出现全面性运动发作,发作前无双眼凝视和肌阵挛,表现为突发的意识丧失,然后持续数分钟全身僵硬和双侧肌阵挛,并伴有舌咬伤和发作后意识模糊。门诊医生在丙戊酸钠(VPA)的基础上增加了拉莫三嗪(LTG),并鼓励其规范服药。

尽管患者有良好的用药依从性,但仍然有全面性强直阵挛发作(约1次/半年)和频繁肌阵挛发作(数次/周)。

由于丙戊酸钠疗效不佳,且有副作用,在28岁时,丙戊酸钠替换为托吡酯(TPM)。服用托吡酯后肌阵挛消失,但偶尔(每6~7个月1次)还有全面性强直-阵挛发作,发作经常由某些行为诱发(如睡眠剥夺或情绪不佳)。

进展与治疗

该患者第一次于我院门诊就诊时正在服用托吡酯(TPM,200mg/d)和拉莫三嗪(LTG,400mg/d),有良好的耐受性。

当时我们并未改变其用药,只进行了代谢性指标检测、LTG血药浓度检测、睡眠剥夺1小时脑电图和3TMRI特殊扫描。

该患者随后4个月失访。1年后再次门诊就诊时,患者诉其全面性强直-阵挛发作频率有所增加,在过去2个月中有6次全面性强直-阵挛发作。此外,患者诉有清晨频繁肌阵挛发作,以及两次长时间的意识模糊,表现为数小时似曾相识感,患者否认睡眠剥夺或饮酒。患者继续服用托吡酯(TPM，200mg/d）和拉莫三嗪（LTG，400mg/d）,体重下降了7公斤,自觉虚弱无力，同时伴有精神运动迟缓和找词困难,血细胞计数和生化指标均正常,LTG的血药浓度水平为5.9μg/ml。

当时,TPM换成为左乙拉西坦(LEV)(2000mg/d)。4个月后,患者又出现全面性强直-阵挛发作(每月一次)和频繁肌阵挛发作。

于是我们又加用唑尼沙胺。6个月后,在LEV(2000mg/d)、唑尼沙胺(ZNS,200mg/d)和LTG(400mg/d)这三种抗癫痫药作用下,发作完全控制。肌阵挛、失神和全面性强直-阵挛发作消失。患者未诉任何有关药物副作用，并开始计划渐停LEV。

既往史

患者既往受孕及分娩史正常,无中枢神经系统感染史或严重头部外伤史,精神运动发育正常。无癫痫或热性惊厥家族史。职业为专业化妆师。

查体和检查

神经系统查体正常。血常规计数和代谢指标(包括肝功能酶)均正常。患者首次就诊时LTG血药浓度为4.9μg/ml,1年后为5.3μg/ml。

首次就诊后不久行EEG检查发现在困倦时4~5Hz全面性多棘波、棘慢波发放。

影像学3.0TMRI正常。

诊断和评价

青少年肌阵挛癫痫(JME),表现为三个发作类型:肌阵挛发作、失神发作和全面性强直-阵挛发作。该病例表明本综合征在诊治过程中常发生的现象,即诊断时常被延误(患者18岁开始有肌阵挛和失神发作,直到22岁才诊断为癫痫)。

JME严格对照试验中获得的实验数据有限,这也是目前各种癲痫循证治疗指南中众所周知的缺陷。基于开放性研究和临床经验,VPA是治疗JME的首选药物。最近一次对全面性发作或未分类发作的癫痫患者进行的随机临床试验,再次证实VPA是最有效的药物。尽管有关于VPA增加致畸性的报道,VPA对特定人群(例如育龄期年轻女性)的适用性尚未经对照试验评估，这一点临床医师在用药时确实需要考虑。年轻女性还可能易于出现VPA的特定副作用,包括体重增加和生殖功能障碍,由于多数患者需要长时间治疗,最初选择单药治疗时应考虑到这些副作用,因为这些不良反应与依从性差和生活质量恶化相关。对于那些用了VPA但未能完全控制发作或出现难以耐受副作用的患者,治疗JME的另一种选择是LTG。

对照试验已表明了LTG对于原发性全面性强直-阵挛发作有效,同样对失神发作也能起到一定的疗效。开放性研究特别探讨于了LTG对JME的疗效,与全面性强直阵挛发作和失神发作疗效相比,LTG对肌阵挛发作似乎无效,部分患者甚至可能恶化发作。LTG与VPA联合治疗复杂部分性发作时具有一定的协同作用,常与VPA联合用药来治疗特发性全面性癫痫,但尚缺乏LTG协同治疗特发性全面性癫痫的证据。除LTG外还有一些其他治疗方案:在提供Ⅰ类证据的对照研究中,即使是按照ILAE的严格标准用药,LEV也表现出对难治性肌阵挛和原发性全面性强直-阵挛发作的有效性,通常有良好的耐受性。TPM对全面性强直-阵挛发作有效,并对肌阵挛发作有效,对失神则可能有效。一些服用TPM的患者出现了认知方面的副作用。在缺少对照试验的情况下,药物临床经验表明,ZNS可能对全面性强直·阵挛发作、肌阵挛发作及失神发作有效。为给合适的患者选择正确的药物,临床医生要根据患者的发作类型和癫痫综合征给予不同的抗癲痫药物(AED),并考虑到这些药物的疗效和耐受性。患者的个体信息(年龄、性别、合并用药、生育能力)以及既往对药物的个体反应都需要考虑在内。