【癫痫科普】癫痫与内分泌激素关系的研究进展

癫痫(Epilepsy)是以大脑神经元突发性异常放电导致短暂大脑功能障碍为突出特征的一种慢性疾病。癫痫和机体各种内分泌激素(Hormones)之间有着密切而复杂的关联(图1)。癫痫患者往往存在内分泌激素的异常，常见的症状包括生育障碍、多囊卵巢、过早绝经及性功能障碍等。机体内激素水平的波动可影响癫痫发作频率和严重程度，因为诸多激素作为神经类固醇发挥作用，通过直接结合位点调节脑的兴奋性，必然影响癫痫的严重程度。内源性或外源性激素水平的改变除了可以直接影响癫痫抽搐的发生，还可以间接通过药物代谢动力作用改变抗癫痫药物(AEDs)的浓度从而对癫痫的发作产生影响。围绕癫痫与内分泌激素的相互关系和作用及相关研究进展，本文做一简要综述。

癫痫发作对于激素的影响

激素是内分泌细胞释放的有机化合物质，经体液、旁分泌或自分泌到达靶器官或组织而实现相应的信息传递和功能调控。内分泌激素和神经系统一起调节着机体的各种生命活动。癫痫发作可引起机体内分泌激素水平的变化。癫痫广泛影响机体内激素水平，包括下丘脑、垂体、甲状腺、肾上腺、性腺等经典内分泌腺体或器官、边缘系统、肝脏和脂肪组织，甚至还包括甲状旁腺激素(Parathyroidhormone,PTH)、血钙和维生素D(VitD)水平等。

癫痫对于下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响

下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴是人体非常重要的内分泌轴，HPA轴是参与应激反应并对应激进行有效调控的神经内分泌系统，主要是由下丘脑分泌的促激素如促肾上腺皮质激素分泌激素(Corticotropin-releasingHormone,CRH)，刺激垂体分泌促肾上腺激素分泌激素(Adrenocorticotropichormore,ACTH)，进而影响肾上腺糖皮质激素(Cortisol)的分泌，皮质醇通过激活靶组织的糖皮质受体((Glucocorticoidreceptor,GR)和盐皮质受体(Mineralocorticoidreceptor,MR)而发挥作用。临床研究发现，癫痫发作导致患者下丘脑功能改变，进而引起HPA轴的紊乱。无论是男性还是女性癫痫患者，下丘脑-垂体相关激素的释放均有不同程度改变。尤其是颞叶癫痫患者下丘脑-垂体相关激素明显变化，这个过程是短暂的，而这类患者术后，不但癫痫得以控制，其HPA轴失衡也有不同程度恢复，证明了癫痫对于HPA轴的影响，导致激素分泌的异常。由于经典内分泌负反馈机制的存在，靶腺激素也可以负反馈抑制上游的促分泌激素，如一旦机体的糖皮质激素过多,无论是外源性增加(如药物性库欣综合症)还是内源性分泌增加(如肾上腺皮质腺瘤)，均可通过负反馈抑制促肾上腺皮质激素释放因子(Corticotrophinreleasinghormone，CRH)和ACTH而达到调节HPA轴的效应。来自于下丘脑的CRH和垂体分泌的ACTH受血浆皮质醇浓度的影响，海马GR密度最高，是HPA轴反馈调节的高位中枢。癫痫和精神类疾病常伴随HPA轴的功能异常和γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyricacid,GABA)受体的激动失调。CRH是调节应激所致内分泌以及行为反应的最重要的神经调质之一，可以抑制过度的应激反应，对机体起着保护作用。通过对比研究发现，癫痫患者的脑脊液中CRH含量明显高于正常对照组。研究人员发现，通过红藻氨酸或毛果芸香碱等药物诱导癫痫发作的小鼠机体内CRH明显增加，反之肾上腺糖皮质激素和外源性的类固醇激素均可提高癫痫的易感性。CRH含量的增加既可使GR的敏感性增加而导致糖皮质激素对HPA轴的负反馈抑制增强，又可通过对认知的影响(如儿茶酚胺兴奋可导致注意分散、高度警觉，激发恐惧，促进记忆等)影响癫痫的发展。癫痫激活HPA轴的机制有待更多临床和基础研究进一步阐明，探索癫痫与HPA轴的关系有助于提高对于癫痫控制的可能。

癫痫对于下丘脑-垂体-甲状腺轴激素的影响

甲状腺激素作为体内代谢的重要调控激素在维持生命活动和正常生理机能中扮演了重要的角色。促甲状腺激素(Thyroidstimulatinghormone,TSH)，三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺激素(T4)与甲状腺激素受体(Thyroxinreceptors,TRs)一起调节细胞内稳态、分化、生长和代谢。甲状腺激素在胎儿出生后大脑发育以及维护成人大脑功能起着关键作用。癫痫是一种最常见的慢性神经系统疾病，抑制和兴奋性神经元的影响可能会影响大脑癫痫活动。虽然癫痫的发病机制尚不清楚，越来越多的证据表明:线粒体功能障碍、氧化应激和大脑中兴奋性氨基酸(谷氨酸)和抑制性氨基酸(GABA)的失衡是其发病机理中重要环节。癫痫往往伴有线粒体的功能异常，而线粒体的异常往往可能与体内能量代谢相关的甲状腺激素密切相关。

国内有文献报道，癫痫的反复发作可导致游离甲状腺素(FT4)水平的降低，推测可能与癫痫发作引起下丘脑-垂体-甲状腺轴(Hypothalamicpituitarythyroid,HPT)的改变有关，但癫痫发作本身对患者的甲状腺激素水平是否存在影响，目前尚无定论。值得注意的是，临床上存在一类正常甲状腺病态综合症(Euthyroidsicknesssyndrome，ESS)，往往继发于其他基础疾病(包括癫痫)，表现为甲状腺激素的“异常”，存在三碘甲状腺原氨酸(TT3)或游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平降低，但TSH和(或)FT4正常，因此以前也称为低T3综合症，而这种表现为异常的甲状腺激素并非甲状腺本身异常，而是继发于基础疾病(如癫痫)的改变。癫痫患者也容易出现TT3降低或FT3降低，TSH可正常，也可能轻度升高，需要同真正的甲状腺激素异常，尤其是亚临床甲状腺功能减退症相鉴别，测定反T3(rT3)水平可有助于鉴别。

癫痫对于生长激素的影响

研究发现癫痫发作可影响生长激素(Growthhormone,GH)分泌。癫痫发作时，一方面，癫痫放电刺激经脑干的网状结构上传至下丘脑，使下丘脑内的弓状核和腹内侧核兴奋，弓状核的神经末梢分泌多巴胺和腹内侧核神经末梢分泌去甲肾上腺素(Noradrenaline,NA)增多，促进下丘脑生长激素释放激素(Growthhormonereleasinghormon，GHRH)分泌，引起垂体分泌GH增加；另一方面，因癫痫放电引起大脑边缘系统兴奋，使投射至下丘脑的5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)能神经纤维兴奋，通过5-HT引起下丘脑分泌GHRH增加，诱导垂体GH分泌增加。随着发作后时间的延长，血清GH水平逐渐下降。这可能由于癫痫放电刺激消失后，一方面生长素释放抑制激素(GHRIH)的释放量增加，另一方面下丘脑神经元内过多的NA被胞浆内的单胺氧化酶(Monoaminoxidase,MAO)分解而含量降低，从而减弱下丘脑GHRH神经元的刺激，GHRH分泌下降，继而引起外周GH水平下降。另外，GH可在下丘脑水平反馈抑制自身分泌。影响GH分泌的因素较多，据报道发作类型、病灶位置和AEDs均可影响GH分泌。但也有学者持不同观点，认为癫痫病灶位置和发作类型与发作后GH水平无相关。尽管癫痫发作可致患者GH水平立即升高，但是癫痫患者的血清基础GH水平明显低于正常对照，并且一些难治性癫痫病例在癫痫发作后GH水平未发生改变。

癫痫对下丘脑-垂体-性腺轴的影响

多项临床调查研究发现女性癫痫患者的生殖内分泌紊乱较普通女性高发，包括垂体激素异常、肥胖、月经紊乱、高雄激素血症、卵巢多囊样改变、多囊卵巢综合征(Polycysticovariansyndrome,PCOS)、生育力降低、性功能障碍、女性男性化等。这些状况对已患癫痫的患者及其家庭而言无疑是再一次身心打击。究其原因主要是由于癫痫本身和AEDs干扰了下丘脑-垂体-性腺轴(Hypothalamopituitaryovarian,HPO)，引起生殖激素分泌失调。

癫痫发作和发作间歇的痫样放电可能影响下丘脑和垂体分泌和释放的激素水平，从而扰乱卵巢甾体激素的合成和释放。临床观察发现颞叶癫痫患者在复杂部分性发作后血液循环中促黄体生成素(Luteotropichormone,LH)水平升高，推测致痫灶杏仁核与视上丘的内分泌核团之间可能存在连接通路，癫痫发作可干扰边缘系统，导致体内生殖内分泌的紊乱；同时，也发现颞叶癫痫患者术后不但癫痫发作得到控制，其性激素水平也恢复正常，由此可见，癫痫发作可能导致性激素分泌异常。HPO轴受大脑皮层功能调节，特别是边缘系统的调节。动物实验证实，刺激杏仁核的不同部位，可引起雌激素水平发生不同程度的变化，雌激素又能改变大脑的兴奋性，也可以诱发海马神经元的结构和功能发生变化，进而增加癫痫发作的易感性。研究发现颞叶癫痫患者的下丘脑要接受来自颞叶皮层的异常信号，从而通过HPO轴影响女性生殖内分泌功能。具体来说，就是促性腺激素释放激素类似物(Gonadotropin-releasinghormone,GnRH)自下丘脑内侧基底部神经元呈节律性释放，如果颞叶有痫性放电，释放入垂体门脉系统及垂体前叶促性腺细胞膜内GnRH减少，继而就会影响腺垂体远侧部卵泡刺激素(Follicle-stimulatinghormone，FSH)和LH的合成，进一步就会导致卵巢分泌雌激素和孕激素水平失调，甚至干扰催乳素(Prolactin,PRL)的分泌。

1978年，Trimble首次报道癫痫发作可引起催乳素升高。目前国内外许多研究者从不同方面研究了癫痫发作对PRL分泌的影响，针对癫痫发作时PRL水平与各种癫痫类型及各种假性癫痫发作的关系，其结论不尽一致。PRL水平升高与发作类型有关，全面强直-阵挛发作(GTCS)、复杂部分性发作(CPS)、部分性发作继发全面性发作(PSGS)、单纯部分性发作(SPS)后，不论癫痫放电灶在何处，90%以上患者的血清PRL水平升高，且高峰水平多在半小时以内；而假性发作和失神发作后，血清PRL水平无明显升高，在癫痫持续状态中，PRL反应下降并且在发作终末期水平不升。因此，有学者提出发作后血清PRL水平的变化是鉴别癫痫发作和非癫痫发作的一个较有价值的生化标志。

激素对于癫痫发作的影响

激素在癫痫的发病机制中发挥重要作用，包括HPA轴、HPT轴以及HPO轴相关激素与癫痫密切相关。神经病学专家很早就发现激素通过多种途径影响癫痫的发作。激素对于癫痫的影响可能是多维的，关系复杂、涉及多个环节。

HPA轴激素对于癫痫的影响

最近研究表明容易发生颞叶癫痫患者HPA轴亢进和糖皮质激素水平升高。当癫痫发作时，机体将出现应激，而应激的最主要特征表现之一是HPA轴亢进。HPA轴高功能状态或亢进带来的过高的皮质醇可导致机体免疫功能抑制和精神症状。糖皮质激素升高已卷入与压力相关的精神疾病的发展，HPA轴的亢进可能影响细胞膜电位进而对癫痫发作产生影响，研究提示过多的糖皮质激素容易增加神经元兴奋性,痫性活动和癫痫易感性。West综合症是一种特发于婴儿期的年龄依赖性严重癫痫性脑病，目前ACTH已成为治疗婴儿痉挛症(West综合症)重要临床药物，这些现象充分表明来自HPA轴的ACTH与癫痫有密切关联。HPA轴高功能状态还可能是应激性消化道溃疡等的发病原因，这些现象提示以HPA轴亢进为主要表现之一的过度应激导致机体稳态失恒，因此，调节HPA轴的兴奋性可适时适度地控制机体的应激反应、维持机体的稳态、改善机体免疫功能。设法弄清楚HPA轴过度兴奋的原因，并由此着手进行干预或调控，无疑为癫痫的救治提供了新的思路。

HPT轴对癫痫的影响

甲状腺激素的合成和分泌主要受腺垂体TSH的刺激，以游离甲状腺激素(FT3、FT4)释放入血;TSH的分泌一方面受下丘脑促甲状腺激素释放素(Thyrotropin-releasinghormone,TRH)的影响，另一方面又受靶腺激素的负反馈调节，二者相互拮抗组成了HPT。早在1952年Woodbury等就发现甲状腺激素能够增加脑的兴奋性。以后Jabbari和Huott也相继报道约9%以甲状腺毒症就诊的患者都有痫性发作病史。随后，Tauboll等在临床观察中也发现即便是甲状腺激素的轻度改变也可能诱发癫痫发作。可能与甲状腺激素通过对全身代谢的影响引起中枢神经系统结构或功能的异常有关，从而改变了癫痫发作的易感性，降低了发作阈值。

HPO轴相关激素对于癫痫的影响

性激素作为类固醇分子可以直接影响和调节大脑的功能和兴奋性，因此可以影响癫痫的发生和发展。下丘脑分泌的GnRH和刺激垂体释放FSH。FSH刺激卵泡的形成,并调控卵巢相关激素的分泌。卵巢主要合成雌二醇和雌酮两种雌激素，其中雌二醇是脂溶性的激素，能够穿透血脑屏障，从而发挥它对中枢神经系统的作用。雌激素和孕激素，可以通过影响神经内分泌而左右神经元的兴奋作用。大量的研究发现，雌激素可以促进海马神经元树突、突触的生长，在一个动情周期内，随着雌激素的波动，海马神经元可塑性发生周期性变化。在动物研究中，给发情期动物(雌激素水平处于高峰)胃肠外应用雌激素，发现癫痫发作的阈值降低，且呈剂量依赖性降低；给动物模型静脉或脑局部注射雌二醇也可诱发癫痫，增加动物癫痫发作的严重程度。有报道在人类卵泡期雌激素水平最高时，癫痫发作的频率也随之增加；月经前期静脉给予患者雌激素可以加重其癫痫发作，提示高水平的雌激素具有促痫作用。这些研究表明雌激素对动物和人类都是一种癫痫诱发剂。雌激素的作用受年龄及所处的周期状态影响。在青春期前切除卵巢的大鼠与青春期后切除卵巢的大鼠相比，前者最大和最小电休克阈值明显高于后者。说明雌激素对女性的作用主要在青春期后。发情间期的雌鼠给予雌激素后可增强兴奋性；但假如动物正处于一个高雌激素水平，那么再给雌激素不会对兴奋性有影响。对雌激素的反应在不同的解剖功能区有所不同。在大鼠的高雌激素发情期，内侧杏仁核和背侧海马的抽搐阈值较低，而在外侧杏仁核较高。当把雌激素给予卵巢切除的大鼠，可加强内侧海马的自主神经活性，但抑制视前区的神经元活性。用雌二醇预处理卵巢切除大鼠可降低下丘脑腹内侧核团和其它雌激素敏感神经元的谷氨酸脱羧酶的活性。

高水平的雌激素促进痫性发作的机制很复杂。目前被广泛接受的机制学说，主要是下面介绍的神经递质学说和激素受体学说。GABA和谷氨酸(Glu)是广泛存在于脑内的一对重要抑制性和兴奋性神经递质，二者的突触传递功能对维持神经细胞正常兴奋性起着重要作用，二者的平衡失调与癫痫发作密切相关，兴奋性氨基酸的突触传递功能增强或抑制性氨基酸的传递功能降低是痫样放电产生的机制之一。雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)在大脑内广泛分布，在大部分含有ER的脑区均含有PR，在一些不含ER的脑区(如大脑皮质)也含有ER；ER在下丘脑、中脑和边缘系统的浓度较高，孕酮最高浓度区域在皮层、下丘脑、海马和纹状体。雌激素致癫痫的基因效应是通过调控相关基因表达而影响多种神经递质和神经调质的释放、活性以及其突触后抑制作用，其中主要包括调节编码谷氨酸脱羧酶(GAD)的mRNA，使GAD合成减少和GABA(A)受体亚基合成率降低，从而引起GABA水平降低和GABA(A)受体亚基的数目减少，最终导致脑内GABA能的抑制作用降低，抑制性突触后电位幅度减小、频率降低，使得脑内神经元的兴奋性增加而诱发癫痫。还有的研究发现雌激素可增加大脑皮层和海马Glu阳性神经元数目、密度，降低GABA阳性神经元数目、密度。除此之外，还有学者发现雌激素可以通过调控相关基因的表达来改变神经元的可塑性，从而提高其兴奋性。雌激素对海马神经元的可塑性调节可以被雌激素受体拮抗剂及N-甲基-D-天(门)冬氨酸(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDA)受体拮抗剂所抑制，提示这种作用依赖于ER和NMDA受体的激活。

孕激素和雌激素相反，具有抗癫痫作用。孕激素可以升高癫痫阈值，减少发作及间歇期的瘢痫波的发放。孕酮可以抑制雌性大鼠癫痫发作，减少雌激素引起的海马CA1区锥体细胞轴树突密度的改变。孕酮的代谢产物，尤其是3a-5a-四氢孕酮(3a-5a-THP)，能像苯二氮卓类、戊巴比妥类药物一样提高GABA介导的神经兴奋性抑制作用，比它的激素前体具有更有效的抗癫痫作用。研究发现3a-5a-THP通过基因调控途径，增强GABA的合成、升高GABA(A)受体亚基的数目，引起氯离子内流，降低神经元的兴奋性，从而抑制癫痫的发作；也有学者提出癫痫的发作与雌、孕激素比率(E/P)的关系更为密切。

结语

癫痫与内分泌激素之间关系复杂，给临床治疗带来一定的挑战。近年来，有关癫痫的治疗不但进一步规范，育龄期女性癫痫患者的生殖内分泌保健也被逐渐纳入了癫痫的管理范畴，同时更加强调癫痫患者的生活质量改善。诸多内分泌激素作为神经甾体能通过靶点调节大脑兴奋性，影响癫痫发作。由于癫痫患者容易合并多PCOS，高泌乳素血症，高雄激素血症，不孕不育等，而癫痫发作和AEDs能影响HPA轴、HPT轴及HPO轴，因此AEDs的选择需综合考虑。

关于内分泌激素在女性癫痫病因和治疗中作用的研究仍在进行，虽已取得一定进展，但仍有待进一步探索和研究。如何发现癫痫患者以及服用AEDs的患者中内分泌紊乱的危险因素，对早期干预和指导医师诊疗具有重大的临床意义，也是最终提高癫痫患者生活质量的有效途径。