【疑难案例解析】可以预测抗癫痫药物对行为和认知的影响吗

病史

患者SP,17岁时被棒球击中,导致闭合性颅脑损伤,诊断为脑震荡和右前额颅骨骨折,但很快就恢复了,并重返校园。3个月后,患者发生了首次全面性强直-阵挛发作,开始服用苯妥英,一直持续到32岁。间断血药浓度检查显示一直在有效药物浓度范围内。在受伤前,SP是一个优秀的学生，一直到中学都是优等生。尽管患者来自一个大学研究员的家庭,兄弟姐妹均获得专业学位,但在高中毕业后,SP没有完成大学学业。后来,他完成了硕士培训,成为一名社会工作者。虽然他有很多朋友,但从无一个长期亲密的伙伴。

患者服用苯妥英后已15年没有发作了,我们认为可渐停抗癫痫药,患者遵照执行,连续3年未服药,期间无发作。在撤掉苯妥英后,SP感觉思维渐清,性格也好转了。在服用苯妥英前,患者性格外向、善于交际、精神饱满；服用苯妥英治疗期间,患者感觉思维“迷糊”、“喜怒无常,无精打采”。SP认为是药物影响其实现个人生活目标的能力。在停药期间,SP职位得到提升，开始忙于结婚。

停服苯妥英3年后,SP在1个月内经历了2次全面性强直-阵挛发作。1次发作记录到其左上肢外展,头左转,随后继发全面性运动发作。SP又开始服用苯妥英,并再次达到无发作。然而,重新服用苯妥英后,认知和行为副作用又出现了。内科医生改为丙戊酸钠,但患者一直经受着同样的症状,患者开始退出朋友圈,结束了婚烟,感觉工作效绩下降。内科医生告诉患者已经没有别的选择了,SP只能忍受药物副作用,以求达到发作完全被控制的效果。当SP开始寻求第二种选择时,引起了我们的注意。

查体和检查

除轻度抑郁外,SP一般检查和神经系统检查均正常,3年前癫痫复发时头颅MRI检查正常,EEG监测示右前额偶发尖波。现在患者唯一的用药是丙戊酸钠,最近血药浓度低于有效药物浓度范围。

诊断

局灶性癲痫继发全面性发作(发作易被苯妥英或丙戊酸钠控制,尽管发作轻微,但抗癫痫药物的副作用对其生活质量影响很大)

治疗和疗效

把各种不同的选择和风险解释给SP后,我们建议缓慢加用拉莫三嗪,然后撤掉丙戊酸钠,发作仍能完全控制。在完全转换为拉莫三嗪后,患者恢复正常。只要停用丙戊酸钠,认知方面的副作用就消失了,患者觉得个人生活和情感又恢复了正常。

评论

在该病例中,发作控制良好,但患者遭受了严重的行为/认知副作用,影响生活质量。对这些个体化副作用的预测是非常困难的,但可以对诸如此类的副作用进行评估和预测,考虑选择可替代的治疗方案。

抗癫痫药(AEDs)可以通过减少发作和发作间期异常电活动,从而对认知产生正向作用,但AEDs也可对认知产生负向作用。AEDs还可以对精神产生正、负两种作用。对患者个体而言,很难精确预测上述正、负向作用。然而,我们可以评估正或负向作用。

癫痫患者认知的影响因素

?发作的潜在诱因

?发作前获得性脑损伤

?发作类型

?出现发作的年龄、

?发作频率

?发作持续时间喝严重性

?发作导致的生理功能障碍（发作中、发作间期或发作后）

?由于反复或持续长时间的发作引起的大脑结构性损伤

?遗传因素

?社会心理因素

?治疗的不良反应（如抗癫痫药物或手术）

相对于健康人群,癫痫患者的认知功能较低,但每个患者认知能力的差异很大。大多数癫痫患者智力是正常的,有很多因素可能影响患者的认知(见表89.1)。在认知评估中应考虑到这些因素。由于AEDs是治疗癫痫的主要方法,临床医生可调整AEDs以减少行为和认知副作用。即使AEDs产生的是轻微的认知副作用,也会影响正常的生活。神经毒性副作用和生活质量之间存在高度负相关,但发作频率和生活质量无关联,除非患者达到无发作。

以上因素可以帮助我们预测抗癫痫药的风险,包括认知副作用(见表892),推荐的剂量和标准有效血药浓度是治疗的指引,它反映了剂量与血药浓度的关系。在药物剂量下限,至少应有最小的作用,而推荐剂量超过上限,会增加毒副作用。抗癲痫药血药浓度对认知的不利影响主要发生于血药浓度高于标准有效药物浓度范围时。因此,剂量/血药浓度较高时会增加认知副作用出现的风险。多药疗法与增加认知副作用的风险相关,多药治疗时尽管每种抗癲痫药的血药浓度都能很好地控制在有效药物浓度范围内,患者仍可能出现严重的共济失调、眼球震颤等毒性反应。毫无疑问,多药治疗会发生更敏感的神经毒性作用,甚至是当剂量/血药浓度维持在推荐范围内时。开始使用一种新的抗癫痫药时,最有可能发生不利的认知影响。在用药初期快速滴定抗癫痫药会增加认知副作用出现的几率,对某些抗癫痫药而言更加显著,但在一定程度上所有抗癫痫药均会出现。缓慢滴定抗癲痫药有降低认知副作用的效果,因为这样做可以让身体有时间去习惯,身体习惯大都发生在首次用药后的第一个月。对认知影响的主观感知习惯常常大于认知影响的客观实际习惯。

抗癫痫药物诱发认知副作用的风险

?随剂量和血药浓度增加而加重

?多药治疗会加重

?快速滴定会加重

?逐渐耐受药物而减轻

?不同抗癫痫药的差异

?个体敏感性不同而存在差异

每个AEDs对行为和认知的影响都不同(见表89.3和表89.4)。卡马西平、奥卡西平、苯妥英和丙戊酸钠对认知的影响无显著临床差异,托吡酯的影响高于其他AEDs,苯巴比妥和苯二氮?类抗癫痫药诱发的认知障碍风险最大。对认知影响最低的是加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、噻加宾和氨己烯酸。其他AEDs严格对照研究尚不充分。

个别患者对抗癫痫药物诱发行为和认知副作用的敏感性不同。即使我们可推断出风险,预测个体化的影响仍非常困难,对药物诱发的认知副作用敏感的患者更有可能在服用AEDs后出现这些副作用。对那些需要高度注意力、高度处理速度和记忆力的患者而言,认知副作用影响更大,更易影响他们的日常生活。例如,具有很高认知能力的患者,对他们的工作或学习而言必不可少,他们出现抗癫痫药物诱发认知问题的风险比智力发育迟缓的患者更大；智力发育迟缓的患者出现行为问题比认知问题的风险更大;某些患者群体有出现较高认知副作用的风险。由于药物代谢动力学和药效学两个因素，老年人对药物中枢效应的敏感性增加。在年龄谱的另一端,AEDs对儿童慢性不良反应可能延续至神经发育后期,要解决儿童和老人的问题需要更多的研究。

精神疾病在癫痫患者中较多,如抑郁、焦虑和精神异常。癫痫伴精神异常的比率超过了其他内科疾病,至少提示部分归因于癫痫发作相关的神经网络功能障碍。AEDs对精神的影响有正向的,也有负向的,卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠常产生双向情感障碍。所有AEDs都会对行为产生负向影响。苯巴比妥和其他GABA受体介导的药物都和抑郁症有关,加巴喷丁和拉莫三嗪在儿童中会产生焦虑,特别是智力发育迟缓的儿童。左乙拉西坦和托吡酯会使患者易激惹,甚至一些患者会出现精神病,特别是以前曾有神经精神病史的。

评估AEDs诱发的认知影响主要基于患者的主诉,FDA关于临床试验中认知影响的安全评价基于患者主诉。然而,患者对AED诱发认知影响的感知更多归因于心情,而不是客观的认知能力。目前,还没有一个标准化的方法来评估抗癫痫药对认知的影响。在未来,一种与电生理、神经心理学功能有关的检测技术,也许可能为评估抗癫痫药对认知影响提供一个可靠的、个体化评估方法。在给予抗癫痫药初始剂量后,这些措施可以预测维持剂量会出现的副作用,前瞻性对照试验来验证这些方法。

对个体而言,预测抗癫痫药诱发的行为、认知副作用很困难,需要额外的研究。降低认知副作用的对策包括避免使用不必要的多药治疗、单药治疗需缓慢滴定,保持药物浓度在标准有效浓度上限之下。对那些不用较高剂量或多药治疗就不能有效控制发作的难治性癫痫患者,这些指引可能并不适用。总之,与新抗癫痫药物比较,传统抗癫痫药(特别是苯巴比妥类和苯二氮?类)对行为和认知的不良影响更加常见,尽管也有例外。