女性患者抗癫痫药物的正确运用

癫痫患者的药物治疗中，女性患者的用药问题一直受到广泛关注。为此，我们特地邀请到来自瑞典Karolinska医学院TorbjornTomson教授和重庆医科大学附属儿童医院的蔡方成教授，请他们从不同的角度对女性癫痫患者的用药问题发表观点。

1、女性癫痫治疗的选药原则

■Tomson教授首先介绍了癫痫治疗的选药原则，“应该根据癫痫发作的类型、患者的年龄、共患病情况，药物的有效性、耐受性和药代动力学等多方面进行考虑”。根据2016年更新的NICE指南推荐，对于局灶性癫痫，卡马西平是青少年的首选用药；对于特发性全面性癫痫，丙戊酸是一线药物，但要注意和妊娠相关的问题。

抗癫痫药物用于女性患者时，需要考虑内分泌功能、生殖健康、药物对避孕的影响、致畸的可能性、孕期用药的有效性和便利性，以及对哺乳的影响等。

2、抗癫痫药物的致畸风险

抗癫痫药物用于女性患者时最受关注的问题就是致畸风险。癫痫患者在孕期会面临两方面的风险↓

一方面是抗癫痫药物可能对胎儿造成影响，包括宫内发育迟滞、重要先天畸形，以及认知发育落后等；

另一方面是癫痫发作未能控制时，对母胎双方都可能造成的严重伤害。因此，我们的治疗原则是最大程度地控制发作，同时尽量减少药物所带来的潜在不良影响。

北美抗癫痫药物妊娠登记的数据显示，托吡酯、苯巴比妥和丙戊酸相对来说发生宫内发育迟滞的风险较高。除了药物种类，药物剂量也会有影响。多项研究表明，抗癫痫药物的剂量越高，致畸风险越高。欧洲的妊娠登记数据结果显示，使用低剂量的丙戊酸，并添加其他抗癫痫药物可以兼顾有效性和安全性。

虽然抗癫痫药物有致畸风险，但是孕期或分娩中癫痫发作本身同样会给孕母及胎儿造成意外伤害，全面性发作可以导致胎儿低血氧症，全面性发作持续状态甚至可能导致流产。孕期超过5次发作也会对后代的智力发育造成负面影响。有部分癫痫女性患者因为害怕药物对胎儿有影响而停药，可能会增加胎儿的意外死亡率。

3、育龄期癫痫女性的用药建议

欧洲药品管理局（EMA）于2014年对丙戊酸的使用提出了警示，要求医生要在患者确切知晓丙戊酸宫内暴露的风险，采取有效的避孕措施，并且在其他治疗无效或不耐受时，才可以给患者处方丙戊酸。这个警示的出现，让很多医生在遇到女性患者时，为了规避风险，用一刀切的不当理念回避使用丙戊酸。Tomson教授与CEA-ILAE/EAN/CMDh/EMA联合工作组在2015年发表了文章进行补充建议。建议强调一定要做到知情同意，临床医师有责任主动告知胎儿暴露于丙戊酸的风险，治疗的选择应由临床医生和充分知情的病人共同决定，尽可能避免给育龄妇女使用丙戊酸。

■在本次的采访中，当再次被问及这个问题，Tomson教授做出了三个方面的建议：如果育龄期女性在使用其他治疗无法达到癫痫发作的完全控制，而必须处方丙戊酸时↓

第一，一定要做充分的知情同意，必须要让计划怀孕的女性及其家属与医生进行充分的沟通和讨论，知道她未来所面临的风险，然后共同做决定；

第二，要确保丙戊酸用药的剂量不能太高，应该使用有效的最小剂量；

第三，虽然叶酸是否能预防胎儿畸形没有足够的证据和准确的数据来支持，但是处方叶酸是无害的，我们可以用开放性的思维面对，给计划怀孕的女性患者使用叶酸，期望其能降低畸胎的风险。

对于应用抗癫痫药物治疗的育龄期女性，避孕是十分重要的。此时应该注意的是，有些抗癫痫药物有代谢诱导作用，可能会影响避孕药的效果，比如卡马西平、奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪等；也有些药物没有代谢诱导作用，例如丙戊酸、左乙拉西坦等。但如果使用植入避孕装置或者阻隔为主的方法，就不会受到药物的影响，所以这是比较推荐的方法。

■如果育龄期女性从发作类型和癫痫类型来考虑，丙戊酸是最适合使用的抗癫痫药物，那么可按照患者实际情况分类进行用药推荐：

1.新诊断的患者中，如果癫痫发作或并发的神经精神障碍十分严重，导致妊娠的可能性很小，可以使用丙戊酸；

2.已经使用丙戊酸且不考虑妊娠的患者，在患者充分知情丙戊酸带来的获益与停药或换药的风险前提下，可以继续使用丙戊酸，不过建议使用日剂量小于500-600mg。同时应采取有效的避孕措施；

3.已经使用丙戊酸但计划怀孕的女性，应该对治疗方案进行再次评估，如果发作风险可以控制，可以考虑停药或者换药，并且应确保在受孕前完成评估和治疗变更并争取至少孕前9-12个月的无发作期；

4.已经使用丙戊酸但意外怀孕的女性，一定要尽快去医院复诊，不可以自己撤换药。医生通常不建议在这个时候撤药，因为这时撤药已过胎儿器官畸形发生期，并可能导致发作无法控制，其风险远远大于药物本身的风险。医生应给患者进行检测，并建议继续用药。

4、癫痫女童的用药建议

与EMA的黑框警告针对所有的女性患者不同，Tomson教授近期与欧洲抗癫痫协会拟发布的专家共识并没有否定丙戊酸在女童中的应用。蔡方成教授也同意女童不应该是丙戊酸的禁用人群，认为EMA的黑框警告过于极端。

■蔡方成教授作为儿科专家，认为女童的药物使用问题应该受到儿科医生的重视，不能为了规避风险完全不使用丙戊酸，而将这个难题留给患者成年后再由医生进行调整。因为儿童期很长，而2/3的儿童癫痫经过2年以上的发作持续控制可以试行减停用药。在进入孕龄期之前，都是可以使用丙戊酸进行治疗的。

■如果进入青春期前还不能停药，那么在通过青春期期间时，可以利用这一段时间来调整用药。蔡教授提出，在这一段时间，医生应考虑三个问题：

第一，过去对患者的癫痫诊断、发作分型、选药及癫痫病因判断是否正确。儿童癫痫不少在婴幼儿期起病，随着发作的持续控制和智力发育，患儿对发作首发症状（Onset）会有重要补充与纠正，脑电图和相关影像学也可能呈现更多有利准确发作分型与病因学提示。故对进入青春期出现病情反复，尤其抗癫痫药物减停失败的女孩，更要结合患者对发作病史新补充及脑电图新变化，反复思考患者现有癫痫诊断、发作及病因分型、以及治疗选择的正确性，并对现有治疗方案作出相应调整。

第二，在与患者及其家长充分沟通及全面仔细评估基础上，考虑能否在18岁前减停或更换正在使用且有致畸风险药物。

第三，如何进行换药。此时应与患者及家属进行充分的讨论，告知换药可能带来的风险，如果觉得这个风险可以承受再实施药物更替。换药时一般遵循先加后减原则，也就是先加入一个可用于替换的药物，经大约3个月的联合用药观察期，根据临床发作控制稳定性和脑电图进一步改善情况，又在下一个三个月期间内慢慢减少丙戊酸或其它有致畸风险药物用量。换药时应谨慎，核心是绝不能用发作加剧来作为调整用药的代价。

Tomson教授在谈及女童的用药问题时也认为，如果女童未到生育年龄，有可能在育龄期前通过治疗达到癫痫控制，在计划怀孕前就能撤药，并且其癫痫类型适用丙戊酸进行治疗，那么他会选择应用丙戊酸来进行治疗。但如果女童需要长期接受治疗，并且在育龄期前无法很好地控制发作，无法停药，可能会考虑应用拉莫三嗪或左乙拉西坦。