【疑难案例解析】癫痫发作加重

病史

患者,女性,31岁,3岁时曾有头部外伤史,当时有短暂昏迷,16岁时出现癫痫发作。发作时表现为陌生感、眩晕感、感觉厄运即将降临、找词困难、持续言语、思想无法集中。每次发作持续约4~5分钟,随后嗜睡。患者每个月发作1~2次,多数是在月经开始后的第2~3天或在排卵期。患者很少继发全面性发作(15年中仅有5~6次)。在过去的2~3年里,患者的癫痫发作愈加频繁(每个月3~4次),虽然围月经期的发作加重不是很明显,但患者仍觉得癫痫发作与月经相关。

予苯妥英钠300mg睡前口服。既往曾服用过卡马西平、苯巴比妥以及丙戊酸钠。

既往史:最近施行过牙龈切除术。

家族史:患者有明显的甲状腺功能减退与焦虑家族史,但无癫痫家族史。

个人史:患者月经初潮年龄是13岁,起初月经周期规则,其后不规则,每5~10周1次月经。最近3年还出现了多毛症。

查体和检查

患者轻度肥胖,轻度多毛(位于面部、上肢及下肢)。其余一般检查及神经系统检查均未见异常。

脑电图示左前头部偶见棘波和θ波;头颅MRI未见异常。

生殖内分泌激素检查示轻度高雄激素血症(游离睾酮水平为0.3ng/dl,正常<0.2ng/dl);促黄体生成素(LH)与卵泡刺激素(FSH)的比率增高(月经周期第3天测得促黄体生成素为12.4IU,卵泡刺激素为4.7IU;LHL/FSH比值<2.5为正常),无排卵性月经周期的出现伴卵巢黄体及孕激素分泌受损(月经周期第22天雌二醇水平为182pg/ml,正常为50~270pg/ml;孕酮为1.2ng/ml，正常>6ng/ml)。这些检查结果均支持伴轻度高雄激素血症的多囊卵巢综合症的诊断。卵巢超声示一对囊肿位于卵巢的两侧。

苯妥英钠的血药浓度水平在月经周期的第22天为21.4μg/ml,月经周期的第1天为16.1μg/ml。妇科医生起初给予患者左旋甲炔诺酮(一种含有雌性激素的口服合成避孕药)治疗多囊卵巢综合征。随后患者出现了癫痫发作加重,1个月5~6次,患者还在两个月内出现了3次继发性全面性发作。重复检测雌二醇水平为661pg/ml。

诊断

1，多囊卵巢综合征和无排卵性月经周期；

2，多囊卵巢综合征及雌激素治疗相关性癫痫发作加重。

治疗和疗效

当该患者苯妥英钠睡前的剂量增加到400mg时,患者的血药浓度为24μg/ml,此时患者出现了轻微的嗜睡和复视,于是将剂量减回睡前300mg。在每月的第1~12天,给予口服孕酮600mg/d(分3次服用),在每月的第13~15天逐渐递减。3个月经周期后,患者的月经规则了(约30~35天),然后将孕酮的给药调整到每个月经周期的第15~28天。后来患者癫痫发作频率减少到每2个月1次(多在孕酮撤药时发作),在将孕酮的减药速率放缓到4天以上,发作进一步改善。在月经周期的第22天,监测患者雌二醇水平为89pg/ml,孕激素水平为28ng/ml。患者在此期间出现过轻微的乳房不适、饱胀感，体重增加了3kg。当患者孕酮剂量减少到500mg/d(分3次服用:200mg、100mg、200mg)时,患者乳房胀痛不适有所改善。

评论

该患者系复杂部分性发作并伴有围月经期和围排卵期的发作加重(月经性癫痫1型和2型)。在其癫痫发作12年后出现了生殖内分泌系统紊乱（多囊卵巢综合征),同时伴癫痫发作的加重。针对这种情况给予的妇科常规治疗却进一步恶化癫痫发作。而用天然黄体酮治疗可以同时改善癫痫发作和多囊卵巢综合征。

颞叶癫痫可增加生殖内分泌系统素乱出现的风险。左侧颞叶癫痫会增加多囊卵巢综合征的发生率,而右侧颞叶癫则可能伴有下丘脑性

腺机能减退。在这两种情况下,生殖内分泌系统均会出现无排卵性月经周期在无排卵性月经周期期间,患者卵巢会持续分泌雌激素,但孕酮的分泌量却极微。雌激素有促惊厥作用,相反孕酮则有潜在的抗惊作用。因此,当女性颞叶癫痫患者出现生殖内分泌系统紊乱时,诸如多囊卵巢综合征或下丘脑性腺机能减退,可致癫痫发作加重。孕酮是一种有效的兴奋性神经元抑制剂,它可作用于γ-氨基丁酸A受体,这种效应是通过异孕烷醇酮间接发挥的。异孕烷醇酮是孕酮的代谢产物,其作用非常强,可与最强效的苯二氮?受体类药物作用相当。因此孕激素可用作辅助的抗惊厥剂,在几个伴颢叶癫痫、难治性癫痫和生殖内分泌系统紊乱的女性患者开放标签的病例研究中,已证明了孕激素抗惊厥的作用。目前,一项由美国国立卫生研究院资助的、随机双盲、安慰剂对照的用来评估孕激素辅助治疗女性局灶性难治性癫痫疗效的多中心研究正在进行中。

在围月经期癫痫发作加重的女性患者中,血清中苯妥英钠及其他肝酶诱导型抗癫痫药物浓度一旦降低就可能引起癫痫发作加重,正如本例。如果患者的月经期是可预测的,在其预期月经来临前7~10天增加抗癫痫药物的剂量也许是一种有效的治疗方式。但是由于该患者的月经周期是不规则的,依据患者的生理状况来调整苯妥英钠的剂量显然是不可行的。在这样的病例中采用天然黄体酮作为辅助治疗可能是有益的,事实证明也的确如此。

从这一病例中我学到了什么?

从中我认识到:慢性颞叶癫痫可导致生殖内分泌系统的发育紊乱；同时，这种内分泌生殖系统素乱又可能与先前稳定的癫痫发作出现加重有关。另外，我还认识到：要重视激素对治疗生殖内分泌系统紊乱的重要性----一种药物(含有雌激素的口服避孕药)加重了患者的癫痫发作，而另一种药物（孕酮)却可以同时改善生殖内分泌系统紊乱和癫痫发作。

这一病例将如何改变我对癫痫患者的处理和治疗策略?

我们应该关注那些有生育史的女性癫痫患者,应将患者的激素分泌状况纳入到可能加重癫痫发作的评估因素中,在我所诊治的女性颞叶癫痫患者中,我不断寻找无排卵性月经周期的临床证据,诸如月经周期过短(23天以内)或过长(超过35天)也寻找支持生殖内分泌系统功能紊乱的证据,诸如多毛症等。对同时有癫痫和生殖内分泌系统功能素乱的患者,通过我和我的妇科同事们的密切合作,我们可以从中选择出最适合采用激素治疗的患者。对同时患有难治性癫痫和生殖内分泌系统功能紊乱的女性患者而言,激素治疗也可以作为一种辅助性的治疗手段。