伴中央颞区棘波儿童良性癫痫患儿的行为认知

伴中央颞区棘波儿童良性癫痫(Benignchildhoodepilepsywithcentrotemporalspikes,BECTS)为16岁以下学龄儿童癫痫患者中非热性惊厥癫痫中最常见类型癫痫，约占15%～25%。其发病率在15岁儿童以下达到6.2～21/100000。国际抗癫痫联盟(ILAE)对BECTS典型起病表现描述为：一侧面部简单部分运动发作并伴有躯体感觉症状；此类癫痫可进展为严重的儿童癫痫综合征；起病年龄多在3~13岁，缓解年龄多在15~17岁之间。典型的脑电图(EEG)表现为正常脑电背景下中颞区及中央区有双相振幅较高的棘波或尖波,或者尖慢波，在睡眠中激活或增多，可在双侧大脑之间变化位置。BECTS临床发作次数少，约1/4的患者一生仅有一次发作，50%患者发作次数不超过5次，仅8%患者发作次数会超过20次，癫痫发作频率与预后无关，患儿多在成年期停止癫痫发作。

虽然BECTS预后良好，患儿成年后的智力、社会和工作能力与正常人无区别，但因其起病于脑生长发育的关键时期(3～13岁)，频繁的临床发作和EEG亚临床异常放电被认为会影响患儿的脑发育，这些影响包括对其语言优势的大脑分侧，注意力和立体视觉能力减弱,学习障碍和学校纪律问题，睡眠问题、行为问题和可逆的语言发育滞后等。这些特定的认知行为改变是否和BECTS起病相关，是否和频繁EEG发作间期异常放电和特定放电部位相关，抗癫痫药物(AEDs)是否对患儿的认知行为有影响均为目前未明确的临床问题。鉴于此，现就对近年来BECTS患者认知和行为研究的有关文献进行总结，为进一步深入研究和治疗提供思路。

伴中央颞区棘波儿童良性癫痫是否引起患儿的认知和行为改变

1.语言和认知能力

BECTS患儿整体智力(IQ)和正常儿童相差无异，虽在某些报道中略低于正常儿童但仍在正常范围内。在特定精确认知测试中可发现BECTS患儿略差于正常儿童。Jurkeviciene等在给61例BECTS患儿和35名正常儿童的语言测试中发现BECTS患儿语言流畅度，物体命名和指示理解等语言能力减弱。Overvliet等在48例患儿的随访中发现23%需要语言训练，35%在小学中有留级的情况，并表示语言能力下降可以做诊断BECTS的前驱。在非语言记忆和视觉空间能力上，BECTS患儿也存在减弱。注意力不集中和自制力差也是BECTS的一大特点，Kim等对74例BECTS患儿的随访中发现64.9%出现注意力缺陷多动障碍(Attention-deficithyperactivitydisorders,ADHD)。语言和认知能力下降影响BECTS患儿的听、说、读、写、算的能力，直接影响患儿的学习水平。癫痫患儿普遍容易出现认知能力下降，Hermann等报道学龄期的癫痫患儿，不论其癫痫的种类，其认知测试得分都稍低于正常。Masur等发现失神癫痫患儿智力正常，但36%的患儿出现注意力不集中。目前的观点认为：特定的儿童癫痫，特别是如BECTS预后良好的儿童癫痫综合征对患儿整体智力影响微小，但在特定的认知区域(语言、注意力)会出现异常。

2.行为和社会心理问题

BECTS患儿出现攻击性行为、焦虑抑郁、违纪、社交问题的概率高于正常儿童。Samaitiene等发现病程超过6个月的患儿出现上述行为问题明显多于正常儿童且同时伴有睡眠问题。Eom等发现BECTS患儿有内向性行为障碍。但正如之前认知和语言异常，行为问题在其他类型儿童癫痫中也非常普遍。BECTS患儿出现的行为问题较其他类型儿童癫痫所表现的行为问题持续时间更长且与发病时间和病程相关。这些特定的认知行为学问题提示了BECTS特定的病理生理基础。最近主要通过功能影像学(functionalMRI，fMRI)来探索BECTS特定认知行为学改变病理生理基础。

3.伴中央颞区棘波儿童良性癫痫的神经结构与功能的改变和重组

目前大量关于BECTS的功能影像学研究发现BECTS大脑细微神经结构和功能结构会出现与上述认知和行为上异常的相关改变。这其中功能结构主要改变是语言网络的重组。Lillywihte等在视觉刺激产词等语言任务fMRI试验中发现，BECTS患儿的语言左侧优势半球(均为右利手)与正常儿童相比更向非优势半球分散。Datta等则发现BECTS患儿在fMRI造句任务中发现前语言网络的异常分布。Vannest等发现fMRI语言听力任务中，BECTS患儿的语言激活点较正常儿童偏向脑后部。Monjauze等在癫痫已控制多年的BECTS患儿fMRI听力成句任务中发现额区语言网络重组。Besseling等则发现BECTS癫痫相关的感觉运动网络(sensorimotornetwork)和语言网络之间存在异常功能连接并发生重新瓦解和整合形成新的语言功能网络。功能结构改变同时也发生于BECTS其他网络。Oser等发现BECTS的默认网络(Defaultmodenetwork，DMN)在静息态的时候激活减弱，在做语言任务时失激活也减弱，提示认知结构改变。我们团队的最新fMRI研究发现，新诊断的BECTS伴ADHD的患儿其静息态后注意力网络(Dorsalattentionnetwork，DAN)功能连接下降。在神经结构改变中目前主要发现在患儿癫痫灶的细微脑白质和脑灰质改变，其中在放电同侧中央前回和中央后回周围的脑白质损伤与发病病程和发病频率呈正相关，提示癫痫发作和发作间期放电对脑白质的损伤。Pardoe等则发现双侧额区、岛叶、双侧缘上回灰质皮层厚度增加，提示该脑区发作间期癫痫活动的活跃。

综上所述，在活动期BECTS患儿大脑存在细微神经功能结构改变和重组，这些相应的改变与其临床语言认知和精神行为问题相对应的，进一步的研究需要关注这些活动期存在的异常改变在BECTS解除以后是否仍存在。

4.伴中央颞区棘波儿童良性癫痫患儿缓解后的认知和行为预后结果

BECTS语言问题之前有报道在缓解后1～8年仍存在。V?lkl-Kernstock等发现BECTS患儿在儿童行为量表(CBCL)中出现的攻击性行为，注意力问题，焦虑抑郁在癫痫控制后1年内可消失。Callenbach等在对29例BECTS患儿缓解后12～17年的随访中发现无认知异常。在一个近30年的回访中，Camfield等发现BECTS患儿的社会能力明显优于其他儿童癫痫综合征，与正常人无异。这些研究提示BECTS患儿良好的认知和行为预后结果，同时也鼓励更进一步BECTS的认知和行为学预后研究，探索是否频繁发作间期中央颞区放电与这些认知和行为学改变的联系。

二.伴中央颞区棘波儿童良性癫痫认知和行为改变与发作间期异常放电的关系

1.异常放电位置与伴中央颞区棘波儿童良性癫痫认知行为改变的关系

约70%BECTS患儿发作间期EEG异常局限在一侧大脑半球，不同的放电分侧对患儿特定的认知能力会有不同的影响。Bedoin等发现发作间期放电位于优势半球的患儿在语言音韵能力和生词生句能力上有影响。Riva等发现放电位于非优势半球的患儿在视觉空间和语言理解能力上稍有改变。但是这些研究样本量较小，且在其他BECTS神经精神认知研究中未发现发作间期放电分侧对患儿的认知、学习、社交能力有影响。在我们的观察中发现，随访EEG癫痫放电病灶在双侧大脑游走的BECTS患儿容易对首选AEDs耐药，但未发现其对认知行为水平影响。

其他的非典型EEG改变也与相应的认知行为问题相关。Samaitenie等发现Rolandic脑区外的其他脑区异常放电与患儿出现注意力不集中，社交能力减弱和违纪问题。Tedrus等提示BECTS患儿δ和θ带宽于正常儿童且与BECTS稍降低的动手智力(PerformanceIQ)相关。这些发现提示BECTS患儿异常电生理发育可能与一常认知行为异常有关。

2.频繁的睡眠和清醒中发作间期放电：影响伴中央颞区棘波儿童良性癫痫认知行为的元凶

目前认为BECTS睡眠期间频繁的发作间期放电是重要的潜在影响认知行为的危险因素。Ebus等在其报道的26例BECTS患儿中发现睡眠中频繁的发作间期放电与BECTS降低的阅读水平相关。Piccinelli等也发现睡眠中频繁的发作间期放电的患儿学习能力下降。最近的研究发现睡眠期EEG发作间期放电＞40次/min的BECTS患儿选择性视觉注意力显著性下降。BECTS发作间期放电不仅仅在睡眠中影响患儿的认知能力，Sarco等在其所观察的21例患儿中发现虽然患儿的行为学评分均正常，但睡眠和清醒发作间期异常放电与抑郁、焦虑和攻击性呈正相关。目前发作间期放电与BECTS中出现的语言和行为改变直接关系研究较少。将来的研究可设定特定的认知和语言任务，在fMRI下探索放电对语言和行为的影响。

3.抗癫痫药物对伴中央颞区棘波儿童良性癫痫患儿认知行为的影响

如果BECTS患儿存在认知行为改变且临床发作和发作间期放电对其认知行为有影响，AEDs治疗的介入则值得考虑，但AEDs对认知行为的影响不可忽略。目前已有研究报道AEDs对BECTS的不同影响。这些研究不同的服药状态(服药、未服药、停药、自行减药)情况使得AEDs对BECTS认知行为影响结论不明确。Kang等在28周单药治疗BECTS患儿后发现托吡酯(TPM)和卡马西平(CBZ)对BECTS的认知没有影响。相反，Baglietto等发现丙戊酸单药20周治疗后BECTS患儿语言能力有所提升。但是，BECTS随着年龄自愈性使得此类结论值得商榷，目前仍然缺乏研究直接系统探索AEDs对BECTS脑电和认知行为的影响，因此在诊断BECTS后是否需要AEDs治疗存在争议。持续12个月多中心、随机双盲、安慰剂对照AED单药实验能提供有用信息解决上述问题。但该类研究执行困难大，难以实行。另外一种方法是通过动物模型来模仿BECTS的临床发作和发作间期特征性EEG改变以研究AEDs对BECTS的影响。最近已有小鼠癫痫模型能模仿出中央颞区棘波。将来于遗传学发现制作更准确的癫痫模型也许能解释BECTS以AEDs治疗中的各种疑问。

三.结语

BECTS对患儿的总体智力影响小，但对特定的语言和注意力有影响。虽然功能影像学发现BECTS患儿的神经结构和功能发育存在异常，但是这些认知改变和影像学发现与BECTS病情进展，发作间期异常癫痫放电关系尚不明确。

虽然一部分BECTS神经认知研究提示放电部位和脑区的不同对患儿认知影响不同，但这些发现在其他研究中未得到证实。此外，BECTS多在夜晚发作，患儿首次发作容易被忽略不能被确诊拖延了病情，使得许多研究中对BECTS的病情病程判断出现困难，不能确定BECTS神经认知发育和癫痫病程的关系。因此，一个长程(＞12个月)准确的包括认知测试，影像学和EEG检测到的纵向研究对于了解BECTS病程和精神认知发育、影像学改变这几种因素之间的互相关系具有相当重要的价值，比如是否发作间期放电的减少能提高患儿认知水平，发作间期放电控制之后相应的功能影像学改变是否能恢复，为患者的临床治疗方案提供重要的依据。

另一种观点则认为BECTS患儿出现的认知行为异常为BECTS另一种表型，其与BECTS临床发作和EEG表现无关，可能一种为更严重的BECTS表型。

BECTS被视为儿童部分性发作癫痫综合征，此类综合征包括认知几乎无影响预后较好的典型BECTS和轻微认知影响的非典型BECTS(atypicalBECTS)，还包括认知存在严重缺陷预后较差的Lanau-Kleffner综合征和儿童睡眠中癫痫性持续状态(Epilepsywithcontinuousspikeandwaveduringsleep,CSWS)。BECTS可向预后严重的Lanau-Kleffner综合征和CSWS发展，药物治疗能改善这类儿童癫痫综合征病情并提高认知水平。但是药物治疗与BECTS患儿的认知改善关系目前没有相关的研究。考虑到BECTS存在认知行为障碍的风险，BECTS不能像之前那样被认为普遍良性，其早期认知行为改变值得关注。更多的前瞻性研究探索，多中心联合研究在将来会解决这些临床上的疑惑。