新进展|自身免疫性癫痫（AE）

癫痫病因复杂多样，越来越多的研究支持部分癫痫，尤其是耐药性癫痫（DRE）可能是一种自身免疫性癫痫（AE）。AE是一种可控、可治、可防性的疾病，早期的免疫调节治疗可能有效。

临床特征

20%的癫痫患者至少与一种自身免疫性疾病共病；然而AE的发病率仍属未知。推测在普通癫痫人群中，10%～20%为AE患者。AE以女性多见，可累及从幼儿至老年人的所有人群，但青春期-育龄期高发，且发病年龄越早，症状越重，病程越长，预后越差。

AE的共同临床特征

AE发病前常有病毒感染：感染部分表现为“复发性”病毒性脑炎的特点。此外，部分“复发”患者即使经过合理规范的抗病毒治疗后仍然无效。前驱病毒感染，尤其是CNS感染可能是介导癫痫相关自身抗体或免疫反应的触发因素。

AE是成人新发癫痫特别是颞叶癫痫的常见病因：研究发现，40%的常规检查未能够明确其病因，且多数对现有的抗癫痫药物（AEDs）耐药；近20年来陆续在此类人群中发现相关抗神经元抗体，并进一步证实其与癫痫发作的相关性，早期免疫治疗对该类患者有效。对于成人新发的癫痫，特别是颞叶癫痫患者进行病因评估时，应考虑AE可能。

癫痫持续状态（SE）是AE常见的首发症状：SE甚至新发难治性SE（NORSE）、非惊厥性局灶性SE起病是AE的另一共同特征。NORSE指既往无癫痫病史的健康成年人初次癫痫发作就表现为SE，尽管给予恰当的治疗，仍持续24h以上的一种SE，以青年女性居多。研究表明，抗体介导的自身免疫性脑组织炎症反应是导致NORSE的最常见病因。

AE发作形式多样：与一般癫痫患者发作的刻板性不同，AE多种发作类型并存，发作形式多变。

AE常对AEDs耐药：AE对现有AEDs存在抵抗，且易发生药物过敏，甚至出现严重皮疹，而免疫调节治疗有效。目前尚不明确在DRE患者中，AE占多大比例，但有研究显示，超过67%的经过多种AEDs治疗且疗效欠佳的癫痫患者，在经过免疫治疗后取得了较好的疗效。

其他：AE患者本人或其1级亲属中，常患有自身免疫性疾病或者肿瘤。除癫痫发作外，AE患者常伴有认知减退、精神障碍、运动障碍、自主神经功能紊乱、视神经/脊髓病变、肌无力、脑干-小脑变性等综合征，其中每种自身抗体均有其较为突出的临床特征。

神经元表面抗体阳性AE

抗NMDAR阳性AE：癫痫发作频繁，易出现运动障碍，多表现为眼、口周以及手的不自主运动，自主神经功能紊乱等，合并中枢性低通气、呼吸衰竭，症状较重，需要气管插管、呼吸机辅助呼吸，病程较长。10%～45%的患者可合并卵巢畸胎瘤，血清雌激素水平显著升高，脑脊液抗体滴度往往高于血清抗体滴度，以青年女性多见。

LGll抗体阳性AE：面部-上肢的不自主运动样癫痫发作，表现为短暂的、阵挛样的固定模式的发作，往往累及一侧四肢及同侧面部，每日可发作数十次。此外，常出现快速进展性痴呆、快速眼动睡眠行为障碍，60%的患者合并顽固性低钠血症和阵发性心动过缓，且多先于AE2个月出现，严重程度足以让患者使用心脏起搏器治疗；少见合并肿瘤（低于10%），主要为胸腺瘤。对免疫调节治疗及对症治疗有效，预后较好。

AMPA受体阳性AE：主要表现为边缘叶癫痫，精神症状显著尤其伴有攻击行为（甚至可以此唯一临床表现），约70%的患者可以合并肿瘤，常见肿瘤包括胸腺瘤、肺癌和乳腺癌；MRI常显示双侧颞叶病变，但部分以孤立性精神障碍为表现的患者MRI及脑脊液均可为阴性。此外，抗AMPA受体阳性AE与其他抗体共同出现的概率较高。

抗GABA受体抗体阳性AE：主要表现为边缘叶癫痫，癫痫发作频繁，还可出现意识模糊、斜视性眼肌痉挛、舞蹈症、共济失调等，约50%可合并肿瘤，常见为肺癌和神经内分泌肿瘤。

抗Caspr2受体阳性AE：除癫痫外，主要表现为Morvan综合征（抽搐、疼痛、多汗、体重下降、周期性幻觉及严重睡眠缺失）和神经性肌强直，被称为抗Caspr2抗体阳性临床三联征。目前临床对这种发作性肌强直与癫痫有时还难以鉴别，此类患者可合并肿瘤，主要为胸腺瘤。

神经细胞内抗体阳性AE

与细胞膜抗体AE相比，此类癫痫患者的临床症状更重，往往需入住重症监护病房，并常伴有其他神经系统症状，如发作性睡病、眼球运动障碍和帕金森综合征，同样存在精神障碍以及认知功能障碍。

抗Ma2、抗CV2/CRMP5抗体阳性AE：突出表现为边缘系统癫痫症状，可孤立出现，或者合并脑干脑炎、视神经炎、视网膜炎、肌病、进行性小脑变性和下丘脑功能障碍等。脑电图存在多灶性发作间期放电，影像学上常有海马萎缩，提示神经元损伤严重。患者病程进展快，对免疫调节治疗反应较差，预后不良。约90%以上的患者伴有潜在恶性肿瘤。

抗Hu/抗Yo抗体阳性AE：抗Hu、抗Yo抗体阳性AE有着类似的临床表现，均以边缘系统癫痫为主，但很少孤立出现，通常合并广泛神经系统损害，如小脑变性、周围神经病、神经根炎、神经肌病、自主神经功能紊乱等，同样95%以上合并肿瘤，但以小细胞肺癌为主。

抗GAD65抗体阳性、抗两性蛋白抗体阳性AE：约25%的抗GAD65抗体阳性AE患者伴发肿瘤，多为胸腺瘤或小细胞肺癌，抗两性蛋白抗体阳性AE同样可见于上述肿瘤，概率超过90%，两者均累及神经较为广泛，可以出现脑脊髓炎、僵人综合征、偏侧舞蹈病、脑干脑炎、小脑性共济失调等。此外，抗GAD65抗体阳性AE可合并1型糖尿病。

辅助检查

AE患者早期常有CNS炎症的证据，如脑脊液蛋白升高、白细胞增多、寡克隆区带/脑脊液IgG指数阳性。脑电图可显示为广泛或局灶性持续性慢波、间歇性额区δ活动，持续2s以上的额区δ节律（1～4Hz）、Delta刷（见于约1/3NMDAR抗体阳性AE），但仅具有临床提示意义，均无特异性。

抗神经元抗体应该将血清与脑脊液同时送检，并注意送检的时机，起病初期或者恢复期检测结果可能为阴性，即抗体滴度变化与临床症状的严重程度呈正相关。必要时需多次检测。影像学方面，仅有部分AE患者可出现头颅MRI的异常表现，主要累及边缘系统，也有报道皮质、小脑、脑干受累，常见表现有内侧颞叶或脑实质T2高信号。

推荐对AE患者长期进行肿瘤检测，功能成像-正电子发射计算机断层显像（FDG-PET）首选，急性期患者或硬件条件不具备时，建议行胸部、腹部、盆腔增强CT扫描，对于未发现肿瘤而胞内抗体阳性的AE患者，院外每3～6个月做1次全身肿瘤检测，至少持续3～5年；对于细胞膜抗体阳性的AE患者不需要如此严格进行检测。

此外，应注意血清肿瘤标志物、全身相关肿瘤及其他自身免疫性疾病的筛查。

诊断与鉴别诊断

诊断

AE的诊断主要取决于患者血清和脑脊液中检测到的相关自身抗体，以及免疫治疗的有效性。对于临床上频发的DRE患者，至少检测到一种神经抗体，脑脊液或者头颅MRI呈现类似炎性改变，或患者本人及亲属中有自身免疫性疾病史，应该考虑AE可能。如果癫痫患者有明确的颞叶内侧硬化、皮质层发育不良或海绵状血管畸形等其他病因，那么就没有必要进行神经抗体测定。

目前，AE的诊断过度依赖于自身抗体的检测及患者对免疫调节治疗的反应。在AE早期，特别是自身免疫性脑炎急性期阶段，其自身抗体可以是阴性，且可能对激素反应不灵敏，此类诊断标准可延误部分AE的诊断和治疗。鉴于此，AE的诊断建议分为可疑、可能、确诊3个不同等级。

鉴别诊断

自身免疫性脑炎：虽然癫痫发作可以是自身免疫性脑炎常见的临床症状，但其往往伴有其他CNS损害的临床表现，与AE有一定重叠之处，但又不完全等同。对于早期发病，特别是频繁发作，伴或不伴其他CNS损害的癫痫患者，可考虑为自身免疫性脑炎；而以癫痫为突出临床表现或仅有癫痫发作、病程相对较长、AEDs控制不佳，特别是“脑炎”后出现的DRE患者，可考虑为AE。

散发性Creutzfeldt-Jakob病（sCJD）：sCJD一般表现为快速进展性痴呆，出现小脑、锥体外系、视觉、行为、肌阵挛性癫痫、肌张力障碍或精神症状，临床上需要与AE相鉴别，特别是VGKC抗体相关性AE，其在临床、神经影像学、生化特性方面与sCJD表现重叠，而容易与之相混淆，血清与脑脊液抗体检测尤为必要，以免将一个可逆性疾病误诊为不可治性的疾病。

无菌性脑膜脑炎相关的癫痫：Mollaret脑膜脑炎、药物相关性脑膜脑炎（如非甾体类抗炎药物）所致的癫痫症状与AE的临床表现类似，血清或脑脊液相关抗体检测是其鉴别要点。

治疗要点

目前缺乏对AE治疗预后评估的随机对照研究。从现有的前瞻性研究及病例回顾性研究结果分析，AE在治疗上推荐使用“3M”原则：最大程度减少发作，即发作频率至少减少50%以上；最大限度维持这种发作较少的状态；最小药物使用剂量。建议免疫疗法联合AEDs治疗AE。

急性期——试验诊断性治疗

首先，强调早期启动一线免疫治疗，研究显示AE的预后与发病到治疗间隔的时间有关；其次，强调全程评估并检测肿瘤，合并肿瘤者应及时切除肿瘤。

静脉注射甲泼尼龙（1g/d×3d）冲击治疗，免疫球蛋白治疗（0.4g/kg?d×5d，儿童推荐首选）或血浆置换（前两者无效时选择）是治疗疑似AE患者安全、有效的治疗方法。若免疫治疗试验有应答，则支持AE的诊断。尚无研究显示激素、丙种球蛋白和血浆置换3种治疗方法的优劣性，在临床实践中往往采取经验性的序贯治疗。

一线免疫治疗无效时，应及时启用二线治疗，如利妥昔单抗、环磷酰胺、氨甲蝶呤等可改善患者的预后和减少复发。治疗4～6周后，再次进行评估：如癫痫得到控制，病情稳定，转为慢性期治疗；如仍有频繁癫痫发作，或其他高级神经功能受损严重及生命体征欠稳定，考虑是否再次进行急性期治疗。

慢性期——维持与巩固

首先，需明确是否需要长期进行免疫调节治疗。现有的临床研究结果推荐长期维持治疗，中长期激素口服治疗，或者口服12周以上的硫唑嘌呤，或者口服8周以上的麦考酚酯，至于疗程与抗体可能具有一定相关性，减量宜慢。

其次，AE患者选择何种AEDs多依赖于现有的癫痫临床用药指南。部分AE患者在开始免疫治疗前，已经使用了多种AEDs，目前尚无仅采用免疫治疗AE的临床数据。因此，至少选择一种AEDs进行对症治疗是必要的。同时，需要考虑到AEDs的不良反应对AE的临床症状。

最后，AEDs的使用不依赖于对自身免疫性抗体的筛选。

AE在经过治疗后最需要解决的问题是防止疾病的复发，目前临床上对于AE复发机制的认识还不足，不同类型的AE预后不同，早期、彻底的免疫治疗（合并肿瘤者首先切除肿瘤），可逆转其免疫反应所致的脑损伤，减少复发率。