青少年肌阵挛癫痫的临床和电生理特征及抗癫痫药物疗效分析

早在100多年前青少年肌阵挛(Juvenilemyoclonicepilepsy，JME)的临床特征就已经被瑞典医生Herpin所描述，虽然诊断该病的临床和电生理特征已相对明确，但有研究表明JME从首次发作到正确诊断平均延误时间为8年，而且病情预后也根据临床表现不同、临床医生综合治疗方案的不同有好坏之分。同时，随着对JME临床表现、治疗和预后研究的不断深入，其表现型的异质性也给我们带来更多的困惑。

国外已有较多大样本的临床研究，对JME的临床特点和治疗及预后进行归纳总结，但国内关于本病临床研究很少。我们总结2001年7月-2014年9月宣武医院门诊就诊的JME患者临床及电生理特点、治疗及预后，以期有进一步的发现并指导临床诊疗和疾病长期管理。

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资料与方法

临床资料

参考1989年国际抗癫痫联盟对JME特征的描述和最新的JME诊断专家共识。收集我院2001年7月-2014年9月门诊就诊的JME患者的病历资料，包括病史、电生理资料、影像资料、治疗方案，随访患者癫痫的控制情况。

统计学方法

应用SPSS19.0统计分析软件统计患者发病年龄、发作类型组合、发作诱因、脑电图(EEG)特征；分析联合使用抗癫痫药物(AEDs)患者与EEG慢波之间有无相关性；比较不同AEDs对不同发作形式的控制效果。患者EEG特点结果分析采用校正χ2检验，缓解率的比较采用Fisher确切概率法，P值<0.05为差异有统计学意义。

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结果

临床特点

共收集101例JME患者，其中男55例，女46例，男女比例为1.2:1。发病年龄3~29岁，平均(12.69&plusmn;4.44)岁，见表1。

（表1）

患者的发作类型和发作类型组合，见表2。统计101例患者癫痫发作的诱发因素：光刺激15例(14.85%)，睡眠剥夺17例(16.83%)，劳累8例(7.92%)，压力5例(5.00%)，其余56例未追问到明显诱因。101例患者有25例(24.75%)发作主要集中在醒后，7例(6.93%)睡眠中易发作，其余69例发作无时间规律。

（表2）

101例患者既往有热性惊厥10例(9.90%)。合并其他疾病有蛛网膜囊肿术后2例，脑炎、头外伤、颅内动静脉畸形、Fahr病、硬皮病各1例。101例患者中10例(9.90%)有特发性癫痫家族史。

脑电图

EEG表现形式多种多样，91例(96.81%)可见到全导多棘慢复合波(Polyspikeandwaves,PSW)、棘慢波(Spikeandwave,SW)和(或)广泛的尖波放电(sharp)，19例(20.21%)可见在全导放电的基础上出现局灶慢波(Focalslowwave,FS)或者广泛高幅慢波(Generalslowwave,GS)，3例(3.19%)无全导棘慢波或多棘慢波，只出现局灶慢波或者广泛高幅慢波。统计有完整资料EEG资料的94例患者EEG结果见表3。

（表3）

影像学检查

82例患者行影像学检查，67例(81.70%)影像学检查正常，15例(18.29%)有异常。异常表现分别为：一侧海马信号或体积异常5例，皮层下点状异常信号或局部异常3例，一侧颞角略增大2例，侧脑室旁脑白质变性2例，右颞极蛛网膜囊肿1例，双侧基底节异常信号1例，左额异常1例。

治疗及预后

101例患者中，11例未服药；90例药物控制发作，其中9例(10.00%)联合用药控制发作者，联用2种药物患者7例，联用3种药物患者2例。对联合用药患者进一步临床特点分析，9例中合并热性惊厥、合并Fahr各1例，有特发性癫痫家族史3例，影像学异常2例，另2例无特殊。

分析9例联合用药患者与EEG慢波之间有无关联性。有完整EEG资料的94例患者中，3例EEG仅有局灶慢波或全导高幅慢波的患者与联合用药患者EEG相比缺少广泛PSW或SW或sharp的共性，因此从研究样本中剔除。按照EEG有无慢波和是否联合用药将患者分组。EEG有慢波的患者共19例，其中联合用药4例(21.05%)。EEG无慢波的患者共82例，其中联合用药5例(6.94%)。比较EEG有无慢波的两组患者联合用药患者所占比例，两者之间无统计学差异。见表4。

（表4）

本组获随访45例患者，56例患者因更换联系方式失访。从中筛选出就诊我院门诊5个月以后(平均24.29±18.39个月)，仍持续服用单一药物患者36例。依据发作频率减少<50%为无效，>50%为减轻，100%为缓解，分析疗效结果见表5。比较左乙拉西坦和丙戊酸对肌阵挛的缓解率，两者之间无统计学差异。用同样的方法比较这两种药物对全面强直阵挛的缓解率，两者之间无统计学差异。

（表5）

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讨论

JME是一种常见的特发性全面性癫痫综合征，占所有癫痫5%～10%，在特发性全面性癫痫中占18%。根据最新的专家共识，符合以下条件应考虑JME：①不伴意识丧失的肌阵挛，主要发生在醒后；②发作间期EEG全导棘慢或多棘慢放电；③发病年龄在6~25岁之间。值得一提的是，本研究中15例(18.29%)患者有影像学异常，但是对于符合以上特点的患者即使有影像学异常或者其他辅助检查可检测到的脑部异常，也并不妨碍JME的诊断。

JME发病年龄范围为8～26岁，更宽泛甚至到2～40岁，但主要集中在12～18岁。本组患者发病年龄范围3～29岁，平均(12.69±4.44)岁，符合既往的流行病调查结果。约有5%～10%患者有热性惊厥史，本组有热性惊厥史的患者占9.90%。全面强直阵挛的平均发病年龄(14.46±4.77岁)较肌阵挛(13.95±4.28岁)延迟1年，与文献报道的1.3~3.3年相比稍提前。

肌阵挛(MJ)是JME诊断必须条件，根据发作类型组合，我们将JME分为4种亚型：MJ(11.88%)、MJ+全面强直阵挛(GTCS)(75.24%)、MJ+GTCS+失神发作(Abs)(11.88%)、MJ+Abs(1.00%)。文献报道80%~95%患者有GTCS发作，少数可以是JME的首发症状。本组调查GTCS的发生率为88.12%，符合既往报道。一项257例JME患者随访报道发现，18%患者是由儿童失神癫痫(Childrenabsenceepilepsy，CAE)演变成的JME，这种类型JME药物控制发作完全缓解率仅为3%，远低于不伴CAE的JME(56%~63%)。有报道MJ+GTCS+Abs这种发作类型组合可占CAE/JME患者总数的97%。本组研究发现MJ+GTCS+Abs占患者总数的11.88%，但很少有患者能追问出既往CAE的病史，进一步区分CAE演化来的JME较为困难，确定有以上3种类型发作的患者应重点随访，有助于及时发现药物控制不佳的患者。Abs是预后不良的临床标记，本组调查中12.87%患者有Abs，符合文献报道为10%~18%。有报道长程视频脑电监测发现38%患者有Abs，长程视频脑电监测可以检出被患者及家属忽视的Abs，利于预后评估。

JME间期EEG特征性广泛SW或PSW是诊断的重要依据，本组研究出现广泛PSW、SW或尖波患者占96.81%，其中伴有局灶异常或广泛慢波的占20.21%，只有局灶异常伴或不伴广泛慢波的占3.19%。根据既往研究，特征性PSW、SW在75%～85%的患者中出现，另有27%的患者间期EEG是正常的，局灶异常出现率为6～40%。既往研究提示EEG局灶异常提示JME患者的发作药物控制不佳。我们分析了联合用药与EEG上局灶慢波有无相关性，发现EEG有慢波的患者与无慢波患者的联合用药发生率无统计学差异，可能与样本数太少有关，需扩大样本量进一步验证。

本临床研究比较了各种AEDs对发作的控制情况，丙戊酸对各种类型发作的缓解率最高。左乙拉西坦对3种类型的发作都有一定作用，比较丙戊酸和左乙拉西坦对MJ、GTCS的缓解率，两者无统计学差异。拉莫三嗪、托吡酯样本量过少，不具有说服力。既往研究报道丙戊酸对JME的控制率最高达90%，丙戊酸对JME的疗效是肯定的，作为治疗的一线用药。目前并无其他研究比较丙戊酸与左乙拉西坦对JME各种发作疗效的差异，本研究发现两者在对MJ和GTCS的缓解率相当，可以作为丙戊酸之外的选择。但是本研究的样本量较少，需扩大样本量验证上述结论。对于不能耐受丙戊酸或丙戊酸无效者，拉莫三嗪也可作为替代，有报道拉莫三嗪和丙戊酸疗效相当且耐受性更佳。另外，也可根据其发作特点选择合适的药物治疗，丙戊酸对3种发作均有良好效果，拉莫三嗪对不伴GTCS的JME效果好，左乙拉西坦对MJ突出的患者效果好。有报道称托吡酯疗效甚至优于丙戊酸，尤其对控制GTCS，但其耐受性不及丙戊酸和拉莫三嗪，故只作为一线治疗失败后的选择或者辅助用药。

JME的发作有明显时间依赖性，其痫样放电集中在晨起和傍晚，MJ和GTCS也集中在晨起后0.5到1.5h内。相关睡眠研究发现，JEM患者多有夜间失眠，白天嗜睡现象。众多诱因当中，疲劳、睡眠剥夺为首要的诱发因素，占70%~80%，本研究中首要的诱发因素也是睡眠剥夺(16.8%)，因此对JME患者睡眠的管理可能会影响药物的控制效果。癫痫控制情况的影响因素还有，患者的依从性、合并疾病的管理、酒精和烟草的使用等。正确的诊断和良好的药物反应并不意味着良好的发作控制效果，JME可能是一种终身疾病，对于患者生活的管理也是治疗的一部分。

JME有高度表现型异质性，掌握其临床特点有利于临床医生及时作出正确诊断。明确诊断并不意味着JME患者都能得到最优的治疗。JME的预后与发作类型、EEG表现、合并疾病和对药物反应等多种因素相关。丙戊酸是JME患者的首选药物，左乙拉西坦、拉莫三嗪可作为丙戊酸之外的治疗选择。临床医生应全面了解JME患者临床表现、电生理特点、药物反应、诱因、生活习惯等诸多因素，制定个体化治疗方案。