癫痫与睡眠

早在19世纪，就揭示了睡眠与癫痫间存在相关性。睡眠结构中不同睡眠时相、睡眠觉醒及睡眠剥夺会影响癫痫发作；而癫痫发作、发作间期癫痫样放电及某些抗癫痫药物会对睡眠结构及睡眠质量产生影响。癫痫患者常合并睡眠障碍，包括失眠、日间过度嗜睡、睡眠质量差及睡眠呼吸暂停等。本文结合癫痫与睡眠及睡眠障碍关系的相关研究，从睡眠与癫痫相互关系及癫痫患者常见的睡眠障碍方面进行综述。

一、睡眠对癫痫的影响

目前普遍认为非快速眼动期(Non-rapidEyemovement，NREM)睡眠可活化癫痫发作，快速眼动期(RapidEyemovement，REM)睡眠脑电图去同步化及骨骼松弛则抑制了癫痫放电及发作间期癫痫样放电(InterictalEpileptiformDischarges，IEDs)的传播。儿童局灶性癫痫患者中，IEDs通常出现于N1、N2期。随着睡眠状态加深，NREM期痫样放电频率增加及传播范围扩大，可出现癫痫发作，但多出现在N2期。NREM期IEDs增加的一个可能的解释是神经元在深睡眠期逐步同步化。睡眠纺锤波、K-复合波、N3期慢波活动可能促进了IEDs放电和癫痫放电的传播；内源性腺苷具有抗癫痫作用，其在睡眠期间浓度降低，这可能睡眠期间IEDs激活的机制之一。

REM睡眠可抑制癫痫放电，REM期IEDs放电频率及放电范围降低，这可能与胆碱能递质介导的神经元去同步化直接相关。一项回顾性研究发现相较于觉醒期，REM期睡眠中部分性发作平均减少7.83次，全面性发作减少3.25次，局灶性癫痫发作减少1.11次。有研究表明，约78%的额叶癫痫发作与睡眠有关，而只有20%的颞叶癫痫发作与睡眠有关，颞叶癫痫在睡眠期间发作更易继发为全面性发作。

目前认为睡眠剥夺可诱发癫痫发作，特别是觉醒期癫痫，其诱发癫痫发作机制尚不明确，但有证据表明睡眠剥夺可提高神经元兴奋性。对104例癫痫患者的前瞻性研究发现，睡眠剥夺是诱发癫痫发作的第2常见因素(71%)，其中全面性癫痫患者对睡眠剥夺尤为敏感，睡眠剥夺也是儿童难治性癫痫诱发癫痫发作的最常见因素之一。剥夺睡眠脑电图是脑电图诱发实验的一种，许多研究证实睡眠剥夺可诱发IEDs，有助于某些类型癫痫的诊断及术前评估，诊断明确或可疑癫痫患者中23%~93%在睡眠剥夺后诱发痫样放电。

二、癫痫对睡眠的影响

癫痫发作可直接干扰正常的睡眠结构，这些影响可能会持续至发作后的整日。癫痫发作会造成睡眠中断，发作后嗜睡，睡眠效率降低、总睡眠时间及慢波睡眠减少、REM睡眠减少，睡眠破碎、睡眠时相转变增加及睡眠觉醒与微觉醒增加，以上改变可出现在无癫痫发作的夜间睡眠中。Zanzmera等通过多导睡眠检测(PSG)发现，相较于癫痫控制良好的10例对照组患者，20例难治性癫痫患者睡眠时间减少(340min比450min)、睡眠效率更低(81%比96%)，入睡后觉醒增加(20%比4%)和觉醒次数增加(10次/h比5次/h)。

关于癫痫对睡眠质量、日间嗜睡及睡眠障碍影响的研究多以问卷调查为基础，这些研究往往没有直接可比性，常采用不同的方法和不同的患者群体，以及不同的抗癫痫治疗方案。然而，目前这些研究中已有两项明确的可重复性研究结果。首先，癫痫患者通常对睡眠相关的主诉增加，最常见的白天嗜睡过度，此外失眠和睡眠质量差也经常报道。第二，相较于全面性癫痫，局灶性癫痫患者更易出现以上的睡眠相关症状。

三、抗癫痫治疗对睡眠的影响

该类研究数量大，但存在样本量小、缺乏健康对照组等缺陷，研究设计不同也导致结果不一致。不同抗癫痫药物(AEDs)对睡眠结构会产生不同影响。目前认为，新型AEDs对睡眠长期负面影响较少。由于各种AEDs对睡眠结构的影响不同，应谨慎选择癫痫伴睡眠障碍患者的治疗方案，治疗目标应为控制癫痫发作及治疗潜在睡眠问题。应用左乙拉西坦(LEV)1000mg/d治疗后，REM睡眠减少及患者主观睡眠增加，而多次小睡睡眠期潜伏试验(MLST)证实无客观睡眠增加。最近一项对31例癫痫伴失眠患者接受LEV或卡马西平(CBZ)控释片随机试验中，对两种药物治疗前及治疗4~6周后的结果进行分析比较，患者并未提出关于睡眠觉醒改变的主诉，PSG的客观改变是CBZ组N3期睡眠增加，LEV组睡眠效率提高。

有些AEDs对睡眠结构影响很小甚至并无影响。MLST检查发现托吡酯和唑尼沙胺对睡眠结构及日间短时相睡眠并未产生有意义的影响。近来研究认为拉莫三嗪对健康人群并未产生客观或主观的睡眠影响；癫痫患者出现抑郁和焦虑较一般人群更为常见，而拉莫三嗪除了抗癫痫作用外，也能起到良好的情绪稳定作用。某些AEDs对睡眠起到促进作用，如加巴喷丁可增加REM及慢波睡眠，减少睡眠觉醒；普瑞巴林增加N3期睡眠，减少N1期睡眠，并提高癫痫和睡眠维持性失眠控制良好的患者的注意力，Bazil等发现普瑞巴林能够增加慢波睡眠并提高局灶性癫痫伴失眠患者的白天注意力。普瑞巴林可能缓解不安腿综合征(RLS)患者症状并改善睡眠障碍，从而提高生活质量。

已有报道，对于药物难治性癫痫，某些非药物治疗(如生酮饮食，成功的癫痫手术和迷走神经刺激器)可提高睡眠质量。但尚不清楚这种作用有多少来自于控制癫痫发作频率。某些癫痫治疗，可能会对睡眠障碍产生负面影响，如迷走神经刺激器治疗可加重某些患者睡眠呼吸暂停，这种并发症可通过调整设备运行参数或持续正压通气(CPAP)得到治疗。

四、癫痫与睡眠障碍

1/3~1/2癫痫患者会提出睡眠相关的主诉，这往往提示潜在的睡眠障碍，而不仅是癫痫本身和(或)药物对睡眠的影响。癫痫常合并多种睡眠障碍性疾病，常见如失眠、日间过度嗜睡、睡眠呼吸暂停等。癫痫与失眠、日间过度嗜睡(ExcessiveDaytimeSleepiness，EDS)儿童癫痫患者中约11%存在失眠，成年癫痫患者有40%~55%伴有失眠。失眠、EDS、睡眠质量差与癫痫相关，并影响癫痫患者

生活质量，年龄、性别、癫痫发作类型及AEDs数量与睡眠障碍无相关性。睡眠质量差可能导致成年癫痫患者出现自杀倾向，因此，对于主诉失眠或EDS的癫痫患者需要考虑是否伴发抑郁、焦虑甚至自杀倾向，在评估治疗方案对癫痫患者生活质量影响时，应将上述因素考虑在内。与EDS共病的原因主要包括AEDs不良反应及与癫痫共病的常见睡眠障碍性疾病如夜间睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停(ObstructiveSleepApnea，OSA)、不安腿综合征、癫痫发作等相关。

褪黑素常用于改善睡眠，目前关于褪黑素对睡眠有效性的相关数据有限，而褪黑素对于癫痫发作频率的影响尚不明确。曾有研究表明褪黑素可增加癫痫发作频率。Jain等通过随机对照研究证实褪黑素能改善睡眠，减少睡眠潜伏期及入睡后觉醒，但癫痫发作频率及IEDs并无变化。难治性癫痫患者癫痫发作后褪黑素水平明显低于健康对照。关于褪黑素对癫痫发作的影响有待更多研究进一步证实。

癫痫与睡眠呼吸暂停中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)在男性癫痫患者中更常见，伴CSA患者的部分性发作发生率更高。OSA在癫痫患者中发病率较一般人群高，约33%难治性癫痫患者共病OSA。癫痫与OSA共病及OSA加重癫痫发作的病理生理机制尚不明确。AEDs总负荷量(特别是苯二氮类药物)可降低上气道张力，此外，癫痫样放电和(或)癫痫发作可能改变睡眠期间的上呼吸道气道管理。然

而，这种假设还有待验证。OSA在男性癫痫患者发病率较女性更高(44.8%比25.5%)，成人癫痫患者发病率较儿童更高(40.1%比26.3%)，且患病率随年龄及BMI增加而增加。肥胖是OSA的危险因素，而应用抗癫痫药或抗抑郁药物而导致体质量增加可能会触发OSA发病。年龄、口腔问题(如牙周疾病)及AEDs标准化剂量是OSA的预测因素。高睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)与性别、年龄、高BMI、高血压、口腔问题相关。对癫痫患者进行OSA筛查十分必要，尤其癫痫发作控制不佳的患者。

睡眠呼吸暂停综合征问卷(SleepApneaScaleoftheSleepDisordersQuestionnaire，SA-SDQ)是对成年癫痫患者进行OSA筛查的一项有效工具。研究认为SA-SDQ用于筛查OSA的分界值为28分，其敏感性为73%，特异性为72%。成年癫痫患者SA-SDQ分值超过28分提示AHI很可能大于次/min。最近一项对问卷研究发现，颞叶癫痫患者合并OSA的、风险更高，通过问卷对癫痫合并OSA患者进行筛查可能降低癫痫发作或发作后的与呼吸相关的癫痫不明原因突然死亡。

目前认为有效治疗OSA有助于控制癫痫发作。最近对41例成年癫痫伴OSA患者进行CPAP后，短期内癫痫发作频率降低，其中16例患者治疗效果持续了6个月。Pornsriniyom等指出CPAP能够减少REM期以外睡眠的发作间期癫痫样放电及觉醒，伴OSA患者应用CPAP后癫痫发作减少50%及以上的概率是未经CPAP治疗癫痫患者的32.3倍，是不伴OSA患者的6.13倍。

五、时间生物学、时间药理学与癫痫

时间生物学与时间药理学是睡眠医学的新兴领域。时间生物学探索人的生理过程和行为的发生节律并识别其机制及生物时间的功能意义。既往研究表明，癫痫发作与昼夜节律相关。最近一项研究表明皮质醇激素水平昼夜波动影响癫痫发作。强直性发作与强直阵挛性发作多于睡眠期发作，阵挛性发作主要发生于觉醒期，有两个高峰时段(6：00~9：00，12：00~15：00)；失神发作主要发生在觉醒期(9：00~12：00，18：00~24：00)；失张力发作主要发生在觉醒期(12：00~18：00)；肌阵挛性癫痫发作多于觉醒期出现(6：00~12：00)；癫痫痉挛在觉醒期有两个发作高峰时间段(6：00~9：00，15：00~18：00)。

Gurkas等也对儿童不同类型癫痫发作的昼夜节律进行研究，发现全面性癫痫发作最常出现于觉醒期(12：00~18：00)；额叶癫痫往往在夜间及睡眠期间发作(0：00~3：00)；颞叶癫痫多集中于觉醒期发作(6：00~9：00，12：00~15：00)；枕叶癫痫多于日间及觉醒期发作(9：00~12：00，15：00~18：00)；顶叶癫痫发作主要在白天出现。青少年肌阵挛发作(JuvenileMyoclonicEpilepsy，JME)发作受昼夜节律影响：肌阵挛和光敏性更倾向于清晨出现，睡眠剥夺可加重上述症状。了解和识别癫痫的昼夜生物节律及睡眠—觉醒模式有助于癫痫发作类型的诊断及治疗方案的选择。

时间药理学的基本原则可用于睡眠相关型癫痫的治疗。时间药理学评估了昼夜节律及睡眠/觉醒状态如何影响某种药物的吸收、代谢、清除及分布的药代动力学和药效学。目前探讨AEDs时间药理学方面研究较少。18例以夜间或凌晨发作为主的儿童癫痫患者药物治疗方案为晚上药物剂量是早晨的两倍，总药物剂量保持不变，4例患者在随后平均5.3个月内发作频率较之前减少了75%~90%，11例患者未再发作。早晚服用同等剂量丙戊酸钠患者中，在晨起服药后血药浓度更高，药物达峰时间(Tmax)缩短。目前随时间调整的输液泵及改良缓释制剂正在研发，旨在在癫痫发作敏感性增加的时段提高AEDs浓度。

综上所述，目前关于癫痫与睡眠之间关系领域的研究成果丰硕。越来越多的研究表明睡眠、睡眠障碍在癫痫中的重要性，其关系受到人们越来越多的重视，对其了解也不断深入，正确认识三者之间关系有助于制定癫痫治疗方案，改善患者睡眠及生活质量，这在临床上具有重要意义。随着相关研究的不断深入，关于癫痫与睡眠障碍的治疗将达到新的高度。