抗神经元细胞内抗原抗体相关自身免疫性脑炎临床分析

　　自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis，AE)泛指一类针对中枢神经系统抗原产生免疫反应而导致的脑病，多以急性或亚急性癫痫发作、认知障碍及精神症状为主要临床表现。AE抗体可分为两类：一类为抗神经元细胞表面抗原抗体，以抗N－甲基－D－天冬氨酸受体(N－methyl－D－aspartatereceptors)抗体为代表，其他如抗甘氨酸受体(glycinereceptors)、代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamatereceptors)、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine－richglioma－inactivatedprotein1)、γ－氨基丁酸B型受体(gamma－aminobutyricacidBreceptors)、α－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异唑丙酸受体(α－amino－3－hydroxy－5－methyl－4－isoxazolepropionicacidreceptor)抗体等；一类为抗神经元细胞内抗原抗体，以抗Hu抗体为代表，包括抗Yo、Ri、Ma2、CV2[即抗坍塌反应调节蛋白5(collapsinresponsemediatorprotein5,CRMP5)]、神经元突触囊泡(amphiphysin)、谷氨酸脱羧酶(glutamicaciddecarboxylase)抗体等。临床上多以前者为主，后者相对少见。抗Ma2抗体相关AE目前在国外已报道约40例，国内仅有个例报道[1]，抗amphiphysin抗体相关AE在国内目前也仅有个案报道[2]。我们回顾性报道2例我院收治并确诊的抗神经元细胞内抗原抗体(抗Ma2及抗amphiphysin抗体)相关AE患者，总结其临床特点，并进行相关文献复习，以提高临床上对该类AE的认识。

　　临床资料

　　例1男性，36岁，因"反应迟钝伴记忆力减退1周"于2015年9月13日入院。患者于入院前1周无诱因出现反应迟钝，表情木讷，呼叫可应答，记忆力下降，以近记忆为主，主要表现为10余分钟前发生的事情不能回忆、忘记常用密码，伴头痛、嗜睡，呕吐1次，无幻觉，无视物不清，无肢体活动障碍及麻木感，无大小便障碍。发病前无前驱感染，无疫苗接种史。入院体检：意识清楚，双侧面部痛触觉对称正常，双侧鼻唇沟等深，伸舌居中。双侧肢体痛触觉对称正常。四肢肌力Ⅴ级，肌张力适中。共济运动检查正常。右侧巴宾斯基征阳性。脑膜刺激征阴性。

　　入院后完善相关检查，血、尿、便常规和血液生化检查结果均正常，甲状腺激素抗体：甲状腺球蛋白抗体118U/ml，甲状腺过氧化物酶抗体497U/ml。甲状腺功能正常。肿瘤四项、免疫功能六项、抗可提取性抗原抗体(ENA)谱、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)谱、抗心磷脂抗体谱均正常。腹部彩超示胆囊多发息肉。泌尿系彩超示前列腺稍大。体感诱发电位，脑干听觉、视觉诱发电位均未见异常。3h视频脑电图正常。胸部CT未见异常。颅脑CT示右颞叶及小脑半球低密度影，颅脑MRI平扫及增强扫描示左侧基底节区、右侧颞叶内侧、枕叶及小脑半球内多发异常信号。行腰椎穿刺检查，压力105mmH2O(1mmH2O＝0.0098kPa)；脑脊液常规：白细胞计数2×106/L；生化检查：蛋白526.09mg/L；免疫球蛋白40.7mg/L；一般细菌涂片、结核分枝杆菌涂片、新型隐球菌均为阴性。外送脑脊液及血清至武汉康圣达医学检验所，间接免疫荧光法检测血清抗Ma2抗体IgG阳性，余抗体均为阴性。血液、脑脊液寡克隆区带阴性。双侧睾丸、附睾及精索彩超示左侧附睾囊肿。初步诊断为抗Ma2抗体阳性AE。予甲钴胺500μg3次/d，维生素B110mg3次/d营养神经治疗，予艾地苯醌30mg3次/d改善脑代谢治疗，12d后患者症状缓解，出院前复查颅脑MRI示左侧基底节区，右侧颞叶、枕叶及小脑半球内多发异常信号，与之前相比，病灶缩小。出院8个月后来院复查，一般情况较好，外送血清至武汉康圣达医学检验所检测自身抗体均为阴性，颅脑MRI未见明显异常，磁共振动脉自旋标记成像(arterialspinlabeling，ASL)示脑血流灌注未见明显异常。

　　例2女性，34岁，因"头晕4个月余，反复发作肢体抽搐3个月余"于2016年3月21日入院。患者2015年11月22日无明显诱因出现头晕、恶心，持续数秒后好转。无发热、头痛。头晕反复发作，严重时伴天旋地转、视物模糊，持续数分钟好转。2015年12月3日出现胡言乱语，记忆力下降，自觉惊恐、心慌，手心出汗，每日发作10余次，症状逐渐加重，惊恐时伴表情呆滞，双眼目视前方，左侧口角不自主抽动，持续半小时恢复正常，间断发作，约3h发作1次。2015年12月23日突发四肢抽搐、强直，伴双眼上翻、流涎，呼之不应，持续约5min后意识恢复。此后类似发作共4次。2016年3月18日于门诊行颅脑MRI(图1)示双侧颞叶内侧、海马、海马旁回肿胀，ASL(图2A、图2B)示右侧海马区和左侧颞叶外侧灌注高于对侧。12h视频脑电图(图3A)示右颞区见少量可疑尖慢波，间歇期痫性放电，发作期共监测到发作11次，临床表现为自主神经功能异常(面部起疙瘩，潮红)、愣神、自动症(咂嘴、吞咽)。入院体检：意识清楚，语言流畅，定向力、计算力、记忆力稍下降，MMSE评分28分。双侧面部痛觉对称，双侧鼻唇沟对称等深，伸舌居中。四肢痛触觉对称正常。四肢肌力Ⅴ级，肌张力适中。共济运动检查正常。腱反射正常。双侧病理征阴性。颈软，脑膜刺激征阴性。

　　入院后完善相关检查：血、尿、便常规、血液生化、免疫功能六项、ENA谱、抗核抗体谱、ANCA谱正常。心脏、腹部、泌尿系、妇科、乳腺彩超均未见明显异常。胸部CT未见异常。行腰椎穿刺检查，压力约180mmH2O，脑脊液常规、生化检查均未见异常。一般细菌涂片、结核分枝杆菌涂片、新型隐球菌均为阴性。外送脑脊液及血清至武汉康圣达医学检验所，间接免疫荧光法检测示血清抗amphiphysin抗体IgG阳性，余抗体均为阴性。2016年4月7日至上海华山医院行PET－CT示双侧颞叶(包括海马)未见氟代脱氧葡萄糖(FDG)代谢异常增高灶，全身PET显像未见异常，血清抗amphiphysin抗体IgG阳性。初步诊断为抗amphiphysin抗体阳性AE，予口服奥卡西平0.3g2次/d，泼尼松片30mg1次/d，症状明显好转。

　　1个月后患者无肢体抽搐、头晕等症状发作，夜间仍偶有肢体不自主运动，持续数分钟后可自行缓解。2个月后上述症状完全消失，停服奥卡西平，仅口服泼尼松片20mg，1次/d维持治疗。5月16日入院复查，行颅脑MRI平扫未见明显异常，ASL示右侧海马和左侧颞叶外侧高灌注消失(图2C)。3h视频脑电图示正常范围脑电图(图3B)。外送血清至武汉康圣达医学检验所检测抗amphiphysin抗体为阳性。

　　讨论

　　AE临床表现多为近记忆力下降及精神症状等，或为各种类型的癫痫发作，甚至可引起癫痫持续状态[3,4]。AE抗体可分为抗神经元细胞内抗原抗体和抗神经元表面抗原抗体两类，个别患者可出现多重抗神经元抗体阳性[5]。抗神经元细胞内抗原抗体相关AE常与肿瘤相伴，可合并小细胞性肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤及淋巴瘤等。该类AE由细胞毒性T细胞介导，而非抗原抗体本身的直接作用，脑组织可有CD8+T细胞浸润，可导致进行性不可逆神经元损伤或凋亡，对免疫抑制剂治疗反应较差。

　　抗Ma2抗体靶抗原Ma2蛋白广泛存在于正常脑组织中，在睾丸干细胞中表达较为丰富。因此，抗Ma2抗体阳性AE与睾丸生殖细胞瘤关系最为密切，其他相关肿瘤有非小细胞性肺癌、胃部肿瘤、乳腺癌等。Yamamoto和Tsuji[6]研究发现，50岁以下抗Ma2抗体AE男性患者即使肿瘤标志物及影像学检查未发现肿瘤证据，也通常存在微小管内生殖细胞肿瘤。

　　抗Ma2抗体阳性相关AE在国内已报道数例，常见表现有短期记忆减退、焦虑抑郁、癫痫发作、惊醒性痴呆、幻觉、情绪障碍、人格改变等，另有其独特的临床特征，较为常见的有发作性睡病、嗜睡、眼球运动障碍、垂直凝视麻痹、快速眼动期睡眠障碍、运动减少、复视、眼睑下垂、构音障碍、吞咽困难、共济失调、猝倒、肌束震颤等[1,7,8]。临床可伴发睾丸生殖肿瘤、肺癌等，免疫治疗有效。

　　例1为抗Ma2抗体阳性AE，早期症状较轻，主要表现为反应迟钝及近记忆减退，伴轻微嗜睡，无发作性睡病，无癫痫发作。患者双侧睾丸、附睾及精索彩超示左侧附睾囊肿，未见其他肿瘤，可定期复查以便早期及时发现肿瘤并切除。

　　抗amphiphysin抗体为一种罕见的自身抗体，广泛分布于中枢及外周神经系统，主要位于神经元突触末梢神经囊泡壁上，最初发现于乳腺癌和僵人综合征患者中。目前报道其与小细胞肺癌、乳腺肿瘤、黑色素瘤相关[9,10]。抗amphiphysin抗体阳性患者体内常有其他共存抗体，如抗Hu、CRMP5抗体等，临床表现多样，包括僵人综合征、周围神经病、小脑综合征等，其神经系统症状在肿瘤切除后可明显得到改善[9,10]。乔雷等[2]首次报道了我国抗amphiphysin抗体相关神经综合征，临床可表现为边缘系统脑炎、脑干脑炎、僵人综合征、小脑变性、周围神经病等，与国外报道类似，均以非僵人综合征为主，其中边缘系统脑炎最为多见。

　　例2临床表现为反复癫痫发作，精神行为异常、惊恐发作等，颅脑MRI示双侧颞叶内侧、海马、海马旁回皮质肿胀饱满，症状好转后复查病灶消失。ASL示病灶处为高灌注。脑电图示发作期θ波活动，间歇期痫性放电。结合血清抗amphiphysin抗体阳性结果，且排外了其他病因可能[4]，故诊断为抗amphiphysin抗体阳性AE。

　　影像学特征对AE的诊断具有重要作用[4,11]，其MRI多表现为颞叶、海马等边缘系统受累，确诊AE的影像学表现需符合双侧边缘系统受累而非单侧受累[4,12]，单纯疱疹病毒性脑炎、颞叶癫痫、胶质瘤等可仅出现一侧颞叶内侧异常信号。我们报道的2例患者的影像学表现均符合既往报道AE的影像学的改变特点，病灶呈双侧性，随着症状好转，病灶逐渐消失。

　　ASL对局部脑血流变化高度敏感，在癫痫发作间期呈局灶性低灌注及临近发作期呈高灌注表现[13,14]。例2发病时，ASL右侧海马区和左侧颞叶外侧灌注高于对侧，1个月后复查ASL高灌注消失，该表现与随着患者癫痫症状的好转，病灶逐渐消失的特点相符。

　　目前已报道AE在急性期行脑PET－CT可见颞叶内侧、海马区FDG代谢异常增高灶[15]。该类AE与恶性肿瘤关系密切，PET－CT对肿瘤的早期诊断具有重要价值。例2行PET－CT未见双侧颞叶FDG代谢异常增高灶，这与以往报道不同，可能与患者的发病时间较长有关，同时也未发现肿瘤证据。

　　AE可表现为各种类型的癫痫发作，脑电图常表现为单侧或双侧颞叶受累的痫性放电，部分表现为局灶性或广泛性慢波。例1症状较轻且无癫痫发作，脑电图结果正常。例2表现为反复癫痫发作，脑电图异常，可见右颞区尖慢波，发作期θ波活动，间歇期痫性放电。

　　AE的诊断需通过自身抗体检测、脑电图及颅脑MRI、PET等检查后，排除其他自身免疫性疾病和感染性脑病[3,4,16]。自身抗体阳性是诊断AE的决定性因素[17]。对于临床症状不典型的病例，其确诊则主要依赖于自身抗体检测结果为阳性，抗体检测结果需紧密结合临床症状，推荐将患者的脑脊液和血清同时送检，以提高自身抗体检测的敏感度和特异度[4,16]。与脑脊液相比，抗神经元细胞内抗原抗体相关AE的血清检测较易发现阳性抗体[2,3]。当患者自身抗体检测为阴性时，并不能完全排除AE的可能，需紧密结合患者的临床症状、MRI改变并除外其他原因所致疾病后，可诊断为抗体阴性AE[4]。

　　对于AE的治疗，临床上尚无统一的方案，目前治疗的基本原则为免疫治疗，同时积极寻找并切除肿瘤，积极病因治疗同时予以对症治疗，提倡早诊断、早治疗，改善患者预后，防止及减少病情复发。目前可选用的免疫治疗方案包括糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换、环磷酰胺、利妥昔单抗等。肿瘤筛查是AE诊疗的关键部分，切除肿瘤可明显改善AE患者的症状及预后[3,4,16]。

　　总之，抗神经元细胞内抗原抗体相关AE多表现为急性或亚急性近期记忆障碍、癫痫发作及精神症状，临床上需提高对该疾病的认识和早期的诊断能力，以便尽早治疗，改善预后。若在临床上未找到肿瘤证据，建议对患者进行密切观察，定期随访，有条件者可行全身PET－CT筛查寻找肿瘤。