癫痫病学研究热点

　　癫痫是脑内神经元异常放电导致的神经系统疾病，全球有约5000万癫痫患者。在发达国家，初次诊断原发性癫痫的全人群年发病率为（20-70）/10万。发展中国家癫痫的发病率是发达国家的２～３倍。我国大规模人群调查的资料显示，癫痫的年发病率在农村和城市分别为25/10万和35/10万，处于中等水平。我国癫痫患病率为0.９‰～4.８‰，在发展中国家中处于较低水平。超过80％的癫痫患者生活在发展中国家，我国有约900万癫痫患者，其中许多没有得到适当的治疗，治疗缺口63％。接受治疗的患者也承受着经济压力，研究显示2015年门诊癫痫患者的年度药物治疗平均花费为4300余元，约占家庭平均收入的25％，其中绝大多数门诊费用尚未纳入医疗保险。

　　癫痫发作时神经元的异常活动导致感觉、运动、情感与行为的异常，伴或不伴意识障碍，有的患者偶尔发作，也有人发作频繁，发作形式也因人而异。大部分患者通过药物治疗能控制发作，但仍有25％～30％的患者成为耐药性癫痫。

　　自本世纪初以来，人们提出了“放眼未来，治愈癫痫”的目标，对癫痫的关注点也从控制发作逐步转向“治愈”，即无发作、无不良反应并对高危人群预防发作。至今，这一目标仍尚未实现，但各项研究不断取得实质性进展。笔者对近来癫痫治疗领域取得的各项进展总结如下。

　　一、癫痫的病因与发病机制

　　病因学研究是了解、预防、治疗疾病的基础。已知癫痫的发病机制有离子通道功能障碍与神经递质失衡两大类，适用于所有导致癫痫反复发作的生物化学、解剖学与生理学改变。这些进展性改变允许存在静息期，可长达数年，例如中枢神经系统感染、脑外伤或热性惊厥等。

　　近年来人们对癫痫起源的机制研究对新的发病机制乃至新的治疗靶点有所贡献。例如，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）信号转导通路与激活细胞因子蛋白白细胞介素-１β（IL-1β）。mTOR通路在多种原发与继发性癫痫的发病中起到调控作用，有研究者发现mTOR通路抑制剂可预防结节性硬化患者的癫痫发作。炎性机制在多种癫痫发作类型中起到重要作用，IL-1β被发现在不同类型的癫痫发作中均被激活，而IL-1β抑制剂的抗癫痫作用已在难治性癫痫患者中进行了临床验证。

　　跨膜蛋白对于神经元产生电冲动有重要作用，因此钠、钾与钙离子通过的通道及相关跨膜结构亦是人们研究的重点，其中任一环节的功能异常均可导致癫痫发作。此外，研究者还发现血脑屏障的破坏可导致蛋白质物质由循环系统进入脑内，诱发了一系列反应，使该脑区神经元高兴奋性活动从而导致癫痫发作。

　　胶质细胞在脑内起着重要的支持作用，其中星形胶质细胞主要清除过剩的兴奋性氨基酸———谷氨酸。动物研究发现，头孢曲松可增强星形胶质细胞对兴奋性氨基酸的清除作用从而有效减少癫痫发作。

　　在一部分癫痫发作类型中，免疫系统亦起到了重要作用，破坏脑内受体功能的抗体可导致神经元兴奋性的异常。目前，临床上已实现对这类抗体的检测，并且前期的临床研究发现免疫系统的调节治疗可有效减少这类患者的癫痫发作，但难治性癫痫除外。

　　二、识别癫痫源

　　近年来，人们试图通过监测癫痫发生发展的过程并寻找生物标志物、影像学或脑电图的相关特征性改变，从而预防癫痫高危人群的发作。但找到可靠的相关指标仍是当前研究的要点。

　　不断革新的影像学技术，已经能更清晰地描绘癫痫的发作网络，追踪癫痫的发生发展。脑内“微电极”的置入为更好地揭示癫痫发作时复杂的大脑活动提供了方法。应用微电极人们可以更好地描记高频震荡用以揭示癫痫起源，对高危人群如脑外伤与卒中患者更是起到了预警发作的作用。与人脑表面吻合更佳的新型脑电电极阵列正处于动物研究中，将对癫痫的诊断与治疗提供帮助。

　　研究人员正致力于研究不同脑区结构与功能间的联系，这不仅能解释癫痫为何在某一区域起源，更能说明癫痫的发生并非仅仅缘于这一区域的兴奋性增高，而是脑内神经网络之间的复杂联系，这也解释了一些患者在手术切除兴奋性增高的癫痫起源灶后并未达到控制发作的原因。

　　磁共振弥散张量成像同样有助于人们认识癫痫患者脑内各区域的连接模式及其发作期与静息期的差异。

　　三、新的治疗策略与优化当前治疗

　　自第一种抗癫痫药物问世以来，已有逾百年的历史，20世纪诞生了第一代与第二代抗癫痫药物，自21世纪以来亦不断有新的化学结构的抗癫痫药物被研发，尤其被用于难治性癫痫的治疗。例如retigabine于2011年以新型机制被美国食品药品管理局（FDA）批准用于局灶性癫痫的治疗。brivaracetam与perampanel亦随即被批准上市，其他如YKP3089与VX-765正在处于临床研究阶段，这些药物均具有新的抗痫机制。

　　此外，近年来还有一些被FDA批准用于一些特殊类型或综合征的抗癫痫药物，如rufinamide(Lennox-Gastaut综合征)、stiripentol(Dravet综合征)、ACTH(West综合征)以及cigabatrin(West综合征)。mTOR抑制剂(西罗莫司,sirolimus与依维莫司,everolimus)正在作为结节性硬化的抗癫痫治疗药物进行临床验证。

　　除了新型抗癫痫药物不断被研发上市以外，人们对现有抗癫痫药物也进行了系列比较。儿童失神癫痫(childhoodabsenceepilepsy,CAE)是最常见的儿童癫痫综合征，占儿童癫痫的19％～17％。患儿通常每天有数次癫痫发作。有研究比较了乙琥胺、拉莫三嗪与丙戊酸用于CAE的疗效与安全性，结果发现乙琥胺是达到疗效与安全性最佳平衡点的单药治疗方案。

　　癫痫持续状态是神经科的临床重症。有关癫痫持续状态治疗的随机对照临床研究(RAMPART试验)发现，咪达唑仑治疗组患者终止癫痫发作显著早于劳拉西泮组。

　　基础研究人员正在进行一些针对中枢神经系统重要的抑制性神经递质GABA以及抑制兴奋性神经递质谷氨酸活动通路的研究，以期找寻新的抗癫痫药物治疗靶点。

　　癫痫的发病机制错综复杂，具有多种机制以及为一些特殊综合征量体裁衣式的治疗将成为今后的趋势。

　　四、手术

　　手术是耐药性癫痫患者的有效治疗方法，目前最常见的手术方式是癫痫灶的切除。对一些重症病例采用多软脑膜下横切术，能在尽可能保留功能的情况下阻止异常放电的播散。胼胝体切开术与半球切除术亦有应用。当前，人们仍在不断地改进手术技术以期达到最小的创伤以及术后认知功能与其他神经功能损害最小的目标。

　　新的影像技术是癫痫外科手术定位与减少术后不良反应的关键。许多癫痫诊疗中心已开始在术前应用功能磁共振成像(fMRI)来定位语言与记忆功能区，也有研究者关注其对手术预后的影响并试图提出fMRI在癫痫手术中的最佳操作标准。

　　人们正不断努力寻找更精确的语言功能区定位方法。例如采用弥散张量磁共振成像结合fMRI与脑磁图的方法用于评估颞叶癫痫患者术前语言功能与术后语言保留。

　　有研究者发现在新皮质与颞叶检测到的高频震荡可作为癫痫网络的生物标志物，可用于手术定位与术后预后的预测。回顾性研究发现手术切除产生高频震荡的区域可改善预后。

　　MRI导航的微创激光手术已被应用于肿瘤相关癫痫的治疗，如下丘脑错构瘤与结节性硬化。

　　五、脑内电刺激

　　脑内电刺激是人们关于癫痫治疗的另一兴趣点，包括：深部脑内、颅内皮质、周围神经、迷走神经与三叉神经刺激。迄今，深部脑内电刺激主要刺激区域为丘脑与海马，但仅丘脑有一项大型临床试验进行验证。一项在丘脑前核的电刺激研究提示长期癫痫发作显著减少，大部分受试者获益。一项比较迷走神经与三叉神经刺激术的研究显示，两者疗效相近，约半数患者达到减少发作50％以上，但几乎没有无发作者。国外亦有研究者在癫痫患者脑内植入装置以预警癫痫灶的放电，并在监测到放电后启动电刺激阻止癫痫的发生，这一技术即闭合环路装置(closed-loopdevices)，目前尚处在临床研究阶段。

　　光遗传技术(optogenetics)是新近出现的仍处于动物实验阶段的新一代闭合环路装置。它通过基因传递光敏感蛋白到一些特定的脑细胞，这些光敏感蛋白起到抑制或激活相关神经元功能的作用，从而达到神经网络兴奋性的高靶向性调控，可在癫痫发作前进行及时干预。

　　六、饮食治疗

　　高脂低碳水化合物的生酮饮食用于耐药性癫痫的治疗由来已久，近年来其作用机制成为人们关注的重点。生酮饮食在一部分癫痫患者中可有效减少发作，尤其是儿童患者。研究显示，超过50％采用生酮饮食治疗的癫痫患儿发作可减少50％以上，10％能达到无发作。

　　人们通过研究能量代谢与神经元兴奋性的关联入手，来了解生酮饮食的抗癫痫机制，并试图在无饮食限制的前提下模拟其抗癫痫作用。此外，人们也正在寻找生酮饮食的改良或替换形式。例如阿特斯金饮食(Atkinsdiet)与低血糖指数饮食(lowglycemicindexdiet)，均比生酮饮食限制少，患者依从性好。但其应用仍缺乏大规模随机对照研究。

　　七、基因与细胞治疗

　　一些特殊综合征突变基因的发现提示人们，可采用基因导向来治疗由突变基因导致的功能改变。基因治疗是许多癫痫动物模型研究的主要方向，有待人们不断地探索。转染是基因治疗研究的常用方法，通过修饰病毒组份将新基因引入脑细胞，产生具有治疗或修复作用的蛋白质。动物研究已成功在脑细胞中引入新的蛋白质并达到减少癫痫发作的频率、持续时间与严重程度。

　　细胞治疗与基因治疗引入基因物质不同，前者涉及在脑内植入完整的细胞。动物研究发现，在海马区植入一些产生抑制性神经递质GABA的神经元可有效控制癫痫发作。

　　基因与细胞治疗被认为是极具吸引力与挑战的癫痫治疗方法，但其在患者中应用的靶向性、持久性仍有待进一步研究验证。

　　八、减少共患病风险：精神、睡眠与神经发育

　　精神障碍在癫痫患者中相对常见，成人患者以焦虑与抑郁最为常见，儿童则常见注意缺陷障碍与焦虑。

　　随机对照研究显示普通人群中治疗抑郁的常用药物对癫痫合并抑郁的患者同样有效，且不增加癫痫发作的风险，但仍需长期大样本的研究进一步验证。

　　基础研究人员正致力于研究焦虑、抑郁与癫痫发作的共同病因与机制，此外也有研究者关注某些抗癫痫药物是否增加会患者自杀的风险。

　　一些神经发育障碍的患者如自闭症、注意缺陷、学习障碍者癫痫发生的风险较大。因此，亦有研究者关注这类疾病与癫痫发作是否有共同的发病机制。

　　癫痫患者的睡眠障碍十分常见。有文献报道约70％的癫痫患者存在睡眠呼吸障碍，16％的癫痫患者患有中到重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。另有研究者发现一部分患者的癫痫始终在睡眠中发作，亦有患者发作始终在觉醒期，提示有必要对这类患者进行个体化药物调整，但目前尚无相关研究。

　　九、特殊人群：妊娠女性与老年人

　　国外多中心登记研究评价抗癫痫药物可导致出生缺陷风险，总的来看，大剂量用药有增加先天性缺陷的风险。此外，丙戊酸被认为与增加先天性缺陷的发生有关，尤其是神经管缺损（如脊柱裂）。人们在人和动物的研究中发现，宫内暴露于丙戊酸者发生自闭症的风险亦有增加并可影响儿童的认知功能。卡马西平被认为可能增加神经管缺陷的发生，但有待进一步证实。宫内暴露于卡马西平同样可导致儿童词语认知功能损害。多个研究表明托吡酯可增加唇腭裂的风险FDA已将其列入D级药物，提示有证据表明它可能对胎儿有害，但临床应用时仍需权衡利弊。左乙拉西坦相对其他药物而言，发生出生缺陷的风险较小。此外，有研究发现宫内暴露于苯妥英、拉莫三嗪、丙戊酸或卡马西平的儿童会出现运动、适应性与情感行为功能的损害，其中丙戊酸与卡马西平均显示有量效特征。女性患者服药期间哺乳并不影响其下一代的认知功能。

　　流行病学研究发现，老年人癫痫发生率高。除脑卒中外，老年人癫痫的发生还与脑肿瘤、脑外伤、阿尔茨海默病有关。人们对老年癫痫患者关注较多的是其用药安全性。国外研究发现，即使在没有其他合并用药的情况下，老年人抗癫痫药物的血药浓度波动也较大，目前原因不明。已有研究人员进行前瞻性研究试图发现老年人抗癫痫药物的最优化剂量以及引起血药浓度波动的原因。

　　十、预防癫痫

　　目前，现有抗癫痫治疗主要集中在已患病患者的发作治疗，但已有研究开始致力于高危人群如脑外伤、出生时事件及卒中患者的发作预防。临床现有使用的抗癫痫药物均无预防癫痫发作的作用。动物研究已阐明了缺血缺氧性脑病的发病机制，临床研究已开始对其治疗策略进行评估，包括药物治疗和（或）联合低温治疗来预防癫痫发作。腺苷是一种抑制性神经调质，可促进睡眠抑制觉醒。已有动物研究显示，增加脑内腺苷水平可有效抑制脑外伤后癫痫发作。

　　十一、癫痫猝死(suddenunexpecteddeathinepilepsy)

　　在过去相当长的一段时间里，人们对癫痫患者突发死亡的风险认识不足。癫痫猝死的预计发生风险很低，但有研究显示每年癫痫患者发生癫痫猝死的风险是1/1000，在难治性癫痫患者中为9.3/1000。难治性癫痫、使用两种以上抗癫痫药物治疗的患者发生癫痫猝死风险更大，但两者中哪个与癫痫猝死的关系更为直接仍不明了。此外，强直阵挛发作、发作控制不佳以及合并神经系统其他疾病者发生癫痫猝死的风险更大。

　　研究显示，60岁以下男性且非继发性癫痫病史15年以上、频繁的全身强直阵挛发作、多药治疗者发生癫痫猝死的风险大。尽管癫痫猝死在儿童中罕见，但亦有证据表明一些特殊儿童癫痫综合征患者，如Dravet综合征患者癫痫猝死的发生风险增加。

　　癫痫发作时可引起呼吸与心脏活动障碍。研究显示应用改善通气的药物或心脏置入装置可有效减少癫痫猝死的发生。

　　已有研究报道一些脑电图异常放电模式与癫痫猝死有关，因此近年来有一些预警设备正在进行早期临床研究。

　　在过去的一些年里，关于癫痫的研究步伐大大加快，尤其在癫痫的发生发展以及如何预防方面已取得了一些进展。研究人员已找到一些潜在的新疗法，并即将结合遗传学进展开展对每一例患者进行量体裁衣式的治疗。相信随着相关工作的继续开展，癫痫病学的谜团将被逐一解开。