乙肝治愈性药物 发现之路还有多长？

中国拥有世界20%的人口，却同时也有全球一半的肝癌患者！肝癌，已成为具有我国特色的癌种之一，这其中最主要的原因，即为乙肝病毒（HBV）感染！与此同时，因HBV感染而导致的肝硬化，同样也是因HBV感染而死亡的主要疾病！基于此，HBV治疗药物亟待开发！但现实中凉凉的却是，国外那些大型跨国制药公司并不以此为研发热点...我们自己的问题，也许终将由我们自己解决！

1、HBV流行病学基础

2010年，全球HBV感染致78.6万人死亡，其中34.1万人死于肝癌（发达国家约1/4的肝癌源于HBV；发展中国家比例为60%；我国比例近于90%！）、31.2万人死于肝硬化。

2015年全球HBV感染人数近于2.57亿，约89万人口因HBV感染而死亡；我国受其影响非常严重，国内乙肝病毒感染者约9000万。

2、HBV病毒基础

HBV的病毒结构基础奠定了难以治愈的基调，即~“小”且难以被彻底清除！

HBV是一种DNA病毒，病毒颗粒(也称Dane颗粒)直径约42nm，包括外壳和核心两部分；外壳由脂质双层和蛋白质组成的囊膜。脂质双层内含有S、前S1和前S2抗原，它们又共同构成了外壳上的大、中、小3种蛋白形式，统称为HBV表面抗原(HbsAg)。

HBV核心颗粒直径约为28nm，核心颗粒的表面是病毒的衣壳，由HBV的核心抗原(HBcAg)组成。

HBV的基因组(HBV-DNA)位于核心颗粒中心部位，由双链不完全环形结构的DNA组成，约含3.2k个核苷酸。HBV-DNA两个链的长度不同，其中较长的为负链，长度恒定，5'端与DNA聚合酶相连；较短的链为正链，长度可变，5'端含有寡核糖核苷酸。

3、HBV复制机制基础

目前，公认的HBV复制机制如下：病毒首先利用其表面有关蛋白与肝细胞受体结合并进入细胞，脱去衣壳，病毒DNA进入肝细胞核；此过程中，前S1蛋白被认为是关键蛋白。

进入细胞核的正链DNA在DNA聚合酶的作用下，以负链为模版，延长修补成完整状态并形成共价闭环双股DNA(cccDNA，高度稳定/可长期存在于肝细胞内)。

在细胞RNA聚合酶的催化下，cccDNA以负链DNA为模板转录成3个短的信使RNA和1个长的前基因组RNA。除编码合成核心抗原、e抗原、DNA聚合酶和3种表面抗原外，前基因组RNA还具有一个重要功能，即作为病毒逆转录复制的模板。前基因组RNA和DNA聚合酶被核心抗原多肽二聚体包裹形成未成熟的核壳体，在DNA聚合酶的作用下，以前基因组RNA为模版，逆转录为负链DNA，然后再以负链DNA为模板合成正链DNA。最后含有双链DNA的核心颗粒在细胞浆中裹上外衣壳，成为成熟的病毒体，从肝细胞浆释放至肝细胞外。

4、HBV药物治疗策略

目前国际乙肝病毒专业管理部门推荐的第三代乙肝一线治疗药物为PEG-IFN-α2a、恩替卡韦和替诺福韦酯。

干扰素抗病毒具有广谱性，但它对细胞抗病毒作用是间接的，而且是非特异性的。干扰素通过抗病毒蛋白质来抑制病毒蛋白质的合成而发挥抑制病毒增殖的作用，而对病毒本身没有直接抑制或杀灭作用。干扰素治疗效果持久并且有较高的病毒表面抗原清除率，但其应答率低且副作用大，例如有流行性感冒症状出现、易疲劳、嗜中性白血球减少症、血小板减少症和精神不振。

核苷类似物，在病毒复制的过程中竞争性地结合在DNA上，且由于缺少一个羟基，核苷类似物不可能与下一个核苷酸形成共价键，从而使链合成终止。缺点是疗程漫长，需要终身治疗，因为核苷类似物是在胞质环境中抑制乙肝病毒复制，对核内cccDNA没有影响。另一方面乙肝病毒聚合酶在病毒复制时有错误倾向，长期服用此类药物易积累耐药抗性，副作用也相应增加，并且一旦停止给药，病毒容易反弹。