流感病毒继发性细菌感染 作用研究进展

流感病毒是世界范围内导致人类高发病率和高死亡率感染疾病的重要原因之一。严重流感病毒感染引起的高死亡率常与流感病毒流行期间继发细菌感染密切相关。1918年“西班牙流感”是有史以来最严重的流感大流行，其中95％的死亡率归因于流感病毒和细菌共感染。在2009年甲型H1N1流感大流行期间，25%~50％的住院病毒感染患者感染了细菌性肺炎，死亡风险明显增加。已报道能与流感发生共感染的十余种细菌中，肺炎链球菌被认为是最常见的原因，金黄葡萄球菌也正逐渐成为世界上许多国家和地区流感相关暴发性肺炎的重要病原体。流感病毒导致先天性和适应性免疫应答失调，通过多种免疫机制使宿主易于继发细菌感染。对流感病毒感染患者易患细菌感染的发病机制研究是当前流感研究工作的重要前沿，对于预防未来流感病毒大流行和避免高死亡率至关重要。本综述讨论流感病毒感染后继发性细菌感染的免疫机制的最新进展，为预防和治疗流感病毒和细菌共感染提供应对策略。

1.流感病毒加重肺部呼吸功能障碍

流感病毒感染引起的肺部气道上皮损伤、表面活性物质破坏、炎性细胞浸润等多种生理功能变化为继发性细菌感染提供了条件。纤维素释放和粘蛋白分泌引起小气道阻塞，导致死腔通气增加、氧气和二氧化碳扩散能力显著下降，同时纤毛运动频率降低和不协调引起肺部氧气交换减少、气道高反应性降低和细菌清除率下降。因此肺部流感病毒的存在使从环境中吸入的细菌或从上呼吸道及消化道来源的细菌更容易进入下呼吸道导致细菌感染。尤其是患有肺部基础疾病的患者如慢性阻塞性肺病病人，在流感病毒感染过程中更容易出现慢阻肺急性发作和细菌性肺炎。

2.细菌黏附受体增加

目前认为病毒感染后的继发细菌感染与高致病性流感病毒相关的呼吸道上皮损伤为细菌提供了有利黏附点密切相关。人体尸检结果发现流感病毒大流行性时大量细菌黏附于气道上皮的损伤部位。细菌表达的一系列毒力因子如肺炎链球菌表面蛋白A(PsaP)和胆碱结合蛋白A(CbpA)、肺炎链球菌中富含丝氨酸的重复蛋白(PsrP)、MSCRAMM成员(识别黏附基质分子的微生物表面组分)家族和金黄色葡萄球菌中丝氨酸-天冬氨酸二肽重复序列的非MSCRAMM成员(Sdr)等均可以黏附在基底膜或细胞外基质上。某些病毒如小鼠适应性流感病毒株PR8，会在体内引起显著上皮细胞凋亡而暴露出气道黏附位点进而易于细菌感染[18]。

3.多种受体介导机制参与继发性细菌感染

流感病毒的毒力常表现为多基因性状，任何增加病毒适应性或细胞毒性的突变都可能导致上皮损伤和继发性细菌感染，较严重的如病毒性细胞毒素PB1-F2可导致细胞死亡和细胞因子风暴。除此之外的其它受体介导的机制也能导致对病毒感染后继发细菌的重复感染，但是在炎症和临床表现程度上较为轻微，这就是我们临床上观察到的大多数季节性流感病毒株并不引起严重的肺损伤。

这些受体介导的机制包括：

(1)流感病毒神经氨酸酶通过裂解气道上皮细胞唾液酸、破坏唾液酸化的黏蛋白、暴露宿主细胞上能被肺炎链球菌黏附的隐蔽受体而诱导细菌感染。常见的肺部感染的细菌如肺炎链球菌通常会产生神经氨酸酶，通过从保护性黏蛋白中裂解上皮细胞唾液酸来获取受体并逃避宿主防御，从而避免被聚集和清除[22]。

(2)宿主对病毒感染的炎症反应可以改变多种蛋白质的调节状态，包括有利于肺炎球菌侵袭人体造成感染的一些蛋白质，如血小板活化因子受体[23]。

(3)病毒感染后在气道内皮细胞损伤康复过程中，气道变化可能提供更多的细菌黏连部位[24]。损伤的细胞或处于中间分化状态的细胞可表达顶端受体，包括亚乙基化聚糖(例如GalNacβ1-4Gal)或α5β1整联蛋白，使得金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌更容易附着。未完全愈合的区域暴露基底膜元件，例如层黏连蛋白或Ⅰ型和Ⅳ型胶原，出现纤维蛋白和纤维蛋白原沉积，导致肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌更强烈和稳固的黏附[25]。这也是患者常常在流感病毒感染康复阶段出现继发性细菌感染的机制之一。

4.病毒趋向性改变

无论在上呼吸道还是下呼吸道，病毒多态性可使流感病毒的趋向性发生改变，促进病毒和细菌共感染。流感病毒血细胞凝集素的特征决定了病毒在呼吸道内的趋向性。首先流感病毒可以通过α2,3或α2,6连接与唾液酸末端更有效地结合[26]。这两种类型的唾液酸在上呼吸道和下呼吸道中都存在，但α2,3型连接受体被认为具有更大的促进深部细菌感染的作用[27]。其次是血凝素的糖基化状态。表面活性剂中的胶原凝集素可以与高度糖基化的血凝素蛋白结合，使高度糖基化的病毒通过纤毛运动从气道中清除[28]。糖基化不良的病毒具有更强的与α2，3型连接唾液酸受体的结合能力，例如1918年的大流行毒株就是非常容易引起继发性细菌性肺炎的流感病毒。

5.病原识别受体通路的改变

宿主免疫系统正常情况下通过识别病原体表面的模式识别受体来介导免疫应答，TLRs途径是宿主识别流感和细菌的共同免疫通路[29]。肺炎链球菌性肺炎时，细菌在肺部激活、调节并最终受到人体免疫系统多重反应的控制途径，可以被流感病毒通过多功能辅助蛋白表达来操纵[30]。原因之一是流感病毒非结构蛋白1(NS1)干扰肺部对细菌侵袭的免疫反应。以革兰阳性球菌感染为例，宿主对细菌的早期反应受先前干扰素的诱导影响[31]。这类干扰素是在Toll样受体(TLR)104识别病毒核酸后产生的Ⅰ型干扰素，可以抑制巨噬细胞和中性粒细胞反应[31]，而巨噬细胞和中性粒细胞则对清除肺部细菌具有重要作用。自然杀伤细胞的损伤和趋化因子的直接作用抑制急性促炎细胞因子，降低巨噬细胞和中性粒细胞的正常吞噬活性。此外流感病毒特异性地消耗气道驻留巨噬细胞，导致细菌早期监测和吞噬缺陷。有研究发现流感病毒在感染小鼠一周后导致90％的肺泡巨噬细胞消失，其余10％的巨噬细胞显示出坏死表型[32]。这些肺泡巨噬细胞在感染初始阶段死亡并在接下来的两周内被来自其他类别的巨噬细胞的增殖和分化所取代而花费的时间，已经超出了人体对即时感染清除的窗口时间。有学者比较了仅暴露于耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和流感病毒感染后继发MRSA肺炎两种情况下的人中性粒细胞，发现后者中性粒细胞表面标志物CD11b上调，中性粒细胞死亡率明显增加[33]。用流感病毒PR8感染小鼠2周和6周后再用肺炎链球菌使小鼠继发细菌感染，与单纯被肺炎链球菌感染的小鼠相比，细菌感染24h后支气管肺泡灌洗液中性粒细胞的数量显著减少。中性粒细胞的聚集减少与巨噬细胞对TLR配体的持续脱敏有关[34]，表明流感病毒诱导宿主延长了免疫应答持续性抑制状态，从而增加继发细菌感染的风险。

综上所述，流感病毒和细菌共感染的发病机制具有多因素基础，多种先天免疫机制促进流感病毒和细菌炎症反应，导致免疫反应的协同激活而加重炎症。目前流感病毒感染继发细菌感染的发病机制研究仍然主要基于动物模型数据，流感病毒合并细菌感染的流行病学仍缺乏精确评估，快速诊断流感病毒和细菌共感染的准确性有待提高。如何将现有机制研究成果转化为能改善临床危重患者的有效治疗方法并最终降低流感和细菌共感染致死率，仍是及时有效防治和控制共感染所面临的严峻挑战。