降糖药物除了降糖还能调节肠道菌群？

肠道菌群指的是生活在我们肠道内的数万亿微生物群，被认为是人体的一个独立的内分泌器官。肠道菌群在人体健康中扮演着非常重要的角色，是控制人体健康的第二基因组。人类肠道细菌的组成受多种外部因素的影响，如年龄、地域、饮食习惯、营养、益生菌、抗生素等[1]。目前的研究发现，肠道菌群失调与2型糖尿病（T2DM）和肥胖的发生发展有着密切的关系。健康人群和T2DM患者在肠道菌群结构和功能上有较大的差异[2]，甚至在糖尿病前期就已观察到肠道菌群的变化[3]。近年来有研究发现，目前常用的一些降糖药物可能对T2DM患者的肠道菌群有一定的调节和改善作用，包括二甲双胍、阿卡波糖、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂。

二甲双胍与肠道菌群

二甲双胍是常用的一种降糖药，是国内外指南推荐的T2DM首选降糖药。二甲双胍能够降低血糖和胰岛素水平，改善血脂，降低体重。来自华大基因研究院的研究人员和欧洲的科学家们证实，当糖尿病患者在接受二甲双胍治疗时，其肠道细菌组成及功能均发生了改变[4]。

研究人员分析了来自丹麦、瑞典和中国T2DM患者及健康个体的肠道菌群，总共对784例受试者展开了研究。结果发现，二甲双胍使T2DM患者肠道菌群发生了有利改变，促进细菌生成某些类型的短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸和丙酸的能力。这些脂肪酸可以不同方式降低血糖水平。2016年发表在DiabetesCare上的一项研究[5]也发现，二甲双胍可影响糖尿病与肠道菌群之间的关系。与非糖尿病患者相比，使用二甲双胍治疗的糖尿病患者其某种肠道细菌（Akkermansiamuciniphila）、黏蛋白降解的微生物群、一些产生SCFAs的肠道菌群（如丁酸弧菌属、双歧杆菌、巨型球菌属等）的相对丰度较高。与非糖尿病受试者相比，没有使用二甲双胍的糖尿病患者，其Clostridiaceae02d06和独特的普氏菌相对丰度较高，而酪黄肠球菌的相对丰度较低。

一项随机、双盲、安慰剂对照研究在限制热量的基础上，观察二甲双胍对新诊断T2DM患者（n=40）肠道菌群组成和功能的影响，结果发现二甲双胍显著改变肠道菌株的丰度[6]。

阿卡波糖与肠道菌群

阿卡波糖是一种α-糖苷酶抑制剂，竞争性和可逆性地抑制小肠中碳水化合物的分解，延缓碳水化合物的吸收。阿卡波糖是否在通过肠道机制发挥降糖作用的同时，影响了肠道菌群的构成，改善了肠道微生态环境？苏本利教授等的研究[7]发现，在T2DM患者中，与未使用阿卡波糖组相比，阿卡波糖治疗组的长双歧杆菌数量显著增加。阿卡波糖通过增加双歧杆菌、乳酸菌等益生菌的数量，稳定肠道内环境，减轻炎症。

2017年，Nature子刊NatCommun发表了上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士团队所做的工作[8]。该研究发现阿卡波糖组治疗后能显著降低肠道共生菌的基因丰度和生物多样性。阿卡波糖治疗可显著提高多种益生菌（如双歧杆菌和乳酸菌）丰度，并大幅降低梭菌和拟杆菌丰度。经过阿卡波糖治疗后，由肠道微生物合成的肝毒性的疏水性次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸）生成减少，血浆及粪便中的次级胆汁酸浓度降低。与此同时，有益的亲水性次级胆汁酸和熊脱氧胆汁酸生成增加，它们能够作用在肝脏及小肠等器官的FXR受体（胆汁酸受体）上，从而调节糖脂代谢，达到降糖外的获益。研究同时发现，不同的肠道菌群组合即肠型是决定药物疗效的重要因素。阿卡波糖改变肠道共生菌/胆汁酸的这一发现，不仅破解了阿卡波糖众多降糖外代谢获益的机制之谜，同时也为设计靶向胆汁酸信号的新型降糖药物提供了新的思路。

DPP-4抑制剂与肠道菌群

在DPP-4抑制剂中，西格列汀被证实可恢复糖尿病诱导的大鼠体内肠道菌群结构。西格列汀诱发拟杆菌门和变形杆菌的相对丰度增加，厚壁菌门减少，在属水平上影响SCFA产生菌[9]。对于维格列汀，一项观察维格列汀对西方饮食诱导的小鼠肥胖模型中肠道功能和肠道生态系统影响的研究发现，其可减少肠道颤螺旋菌，增加乳酸杆菌和丙酸盐的含量[10]。

近日，陆军军医大学新桥医院郑宏庭教授团队发表在Lancet子刊EBioMedicine杂志上的研究[11]发现，口服降糖药阿卡波糖和DPP-4抑制剂（西格列汀、沙格列汀）均可改变高脂喂养（HFD）小鼠的肠道菌群结构，而DPP-4抑制剂作用更加显著，以增加拟杆菌、降低厚壁菌/拟杆菌比值为主。进一步的机制探索发现，DPP-4抑制剂可改变HFD小鼠肠道代谢谱，促进肠道的功能性转变，尤其增加琥珀酸的产生，而琥珀酸可显著改善HFD诱导的葡萄糖不耐受。该研究揭示了DPP-4抑制剂一个新的降糖机制，菌群及其代谢物可能成为糖尿病等代谢性疾病新的干预靶点。

GLP-1受体激动剂与肠道菌群

GLP-1受体激动剂对肠道菌群组成的影响是不可预测的。近期的研究[12]显示，对于T2DM成人患者，利拉鲁肽可改变肠道菌群。该研究假设GLP-1水平会影响肠道运输时间和胃排空率，可改变肠腔内环境和局部pH值，从而影响微生物群的组成。该研究发现，利拉鲁肽组观察到了胆汁酸的改变，表明了肠道菌群发生改变。

2018年的一项研究[13]发现，利拉鲁肽在遗传性ob/ob肥胖小鼠和HFD诱导的肥胖小鼠中，均具有显著的减重作用；利拉鲁肽改变了小鼠菌群的整体组成以及体重相关菌属：比如，在HFD肥胖小鼠中，变形菌门降低，Akk菌增加；利拉鲁肽可降低肥胖小鼠的体重，调节肠道菌群，改善非酒精性脂肪性肝病。目前，仅少数GLP-1受体激动剂对肠道微生物群的作用得到了研究的证实。

小结

目前尚未有研究表明SGLT-2抑制剂、磺脲类或者TZD类药物对肠道菌群有影响。综上所述，二甲双胍增加可产生SCFAs及可降解黏蛋白的细菌的丰度；α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖可增加乳杆菌属、双歧杆菌属等可产生SCFAs的细菌；GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂等降糖药物对菌群失调也有积极作用，但对调节厚壁菌门与拟杆菌比率仍未有一致结论。概言之，降糖药作用的发挥可能与特定菌群有关[14]。这些研究对了解肠道菌群在T2DM治疗中的作用具有重要的意义。然而，仍然需要进一步的研究去证实。