观察性研究表明，神经氨酸酶抑制剂治疗流感可减缓其进展至重症疾病，尤其是在症状出现时开始治疗。但是即使早期开始治疗，仍有一部分患者出现严重的并发症，尤其是感染新型流感病毒患者。而且，抗病毒药物单药治疗可能促进耐药病毒株的出现。因此，优化抗病毒治疗的最佳策略就是不同作用机制的药物联合治疗。
为此，英国的JakeDunning等人通过在Pubmed及中国相关数据库上搜索1994年1月至2014年5月的关于流感联合治疗相关的研究，并对这些研究进行分析总结，全文发表在2014年10月的LancetInfectDis上。现将主要内容编译如下。
一、前言
尽管目前已有治疗流感的抗病毒药物及疫苗，但是流感病毒感染发病率及死亡率仍高。WHO估计全球范围内每年的流感流行可导致300万至500万里的重型感染病例以及25-50万例死亡。在2009年流感大流行后，此种新型流感病毒仍持续引起重型感染病例及增加死亡率，尤其是在年轻成人和儿童中。人畜共患的禽流感病毒感染增加也值得关注。
2013年末至2014初，禽流感病毒H7N9的第二波袭击发生在中国，确诊患者的重症感染率及死亡率高，且病毒持续在家禽中传播。重型甲型禽流感H10N8感染第一次在人类中出现，且持续有甲型禽流感H5N1病例报道，包括在北美出现第一例输入性感染。
不同的季节性、流行性及禽流感H5N1感染的观察性研究发现，及时使用奥司他韦单药治疗可降低重型流感预后的风险，如肺炎及收治入院，并降低住院患者的死亡率，包括风险人群如孕妇及免疫缺陷患者。但是，单药治疗并不能预防大部分大流行H1N1、H5N1或H7N9重型感染患者死亡。
虽然有多种因素可解释这些患者的死亡，但是奥司他韦治疗与重症患者不完整的抗病毒应答有关，这些患者在治疗期间可在上呼吸道、更常见是下呼吸道持续检测到病毒，持续数天、有时是数周。
而且，单药治疗期间出现耐药已是重型流感，尤其是免疫缺陷患者及禽流感H5N1及H7N9感染患者的一个弊端。体外奥司他韦诱导的抑制性高度降低的变异体有时在由大流行H1N1或禽流感病毒引起的重型流感开始治疗的数天内出现。基于人类病毒动力学的模型研究发现，在非复杂性流感病毒感染期间可出现所有可能的单核苷酸突变和一个相当大比例的双核苷酸突变。但是大部分这些突变保持适合度代价，有些突变体在药物治疗期间表现出抑制性降低和选择性突变。
流感抗病毒药物联合用药可增加抗病毒效力和减少耐药的出现，这些效应可增加患者临床疗效，尤其是重症或免疫缺陷患者。此外，联合治疗在药物短缺时也许能节省药物剂量和降低不良药物反应的风险。
应对流感的广泛不同的反应，正如在血清流行病学研究中报道的发病率高的临床不显著感染那样，提示流感的严重程度至少有一部分是由宿主因素所决定的。许多病例的死亡是由与宿主炎症反应和直接的病毒感染细胞效应相关（细胞病理和细胞凋亡）的不可逆肺损伤所致的。
因此，调节宿主的促炎反应也许是一种易操控的互补性治疗策略，与抗病毒药物相比，其在预防耐药突变出现上有优势。而且，某些宿主-细胞通路是病毒复制所必须的，所以一些宿主指向的抑制剂有减少病毒复制和有害炎症反应的潜能。
目前已充分确定的抗病毒联合治疗方案所进行的有关流感感染的临床检测非常有限，并且来自于流感住院患者或重症流感患者研究的信息非常少。因此，目前尚无治疗重症人流感病毒感染的已证明有价值的联合治疗。
在本篇综述中，作者总结了目前已公布的关于流感抗病毒联合治疗的相关信息，并对抗病毒和免疫调节剂组合疗法进行评价，后者已经接受临床前和临床研究。这些方法中有几个将会是重症流感住院患者（包括感染甲型禽流感H7N9和重症感染风险及耐药风险高的免疫缺陷患者）的候选方案。
二、历史回顾
如前所述，发现金刚烷胺和干扰素联合治疗甲型流感病毒的抗病毒活性增加的体外研究可溯源至1968年，而金刚乙胺和利巴韦林的联合治疗方案可溯源至1977年。有报道金刚烷胺和利巴韦林联合治疗可增加甲型流感病毒小鼠模型的生存率，虽然不是乙型流感病毒。1980年报道金刚烷胺和利巴韦林联合治疗在体外可降低金刚烷胺的耐药率，后来报道金刚烷胺和奥司他韦联合治疗多种甲型流感病毒亚型（包括禽流感H5N1）也符合这一规律。
1984年第一个三联抗流感治疗方案（干扰素α、金刚乙胺和利巴韦林）出现，其在体外展现出较强的抗甲型流感病毒活性，同时该方案的研究者也注意到利巴韦林与干扰素α联合治疗乙型流感病毒抗病毒活性也有增强。神经氨酸酶抑制剂出现后，临床前研究发现在小鼠模型中使用金刚烷胺与神经氨酸酶抑制剂联合抗病毒在体外表现出相加或协同作用，而且小鼠存活率增高。
90年代末，由协作抗病毒研究小组进行的第一个联合治疗随机对照试验在住院患者中进行，研究发现口服金刚乙烷与雾化吸入扎那米韦似乎抗病毒效应更强，而且与金刚乙胺及雾化吸入盐水相比，其可预防金刚烷胺耐药的出现。
后续在非住院患者中进行的第一个随机对照试验报道口服奥司他韦与吸入性扎那米韦联合治疗有可能出现拮抗作用，这一观察性结论强调了药物进入临床试验前进行详细的临床前研究的重要性。后续的研究为检测不同抗流感病毒药物组合方案的安全性和疗效的随机对照试验。
三、抗病毒药物组合
1、神经氨酸酶抑制剂
目前，传播的流感病毒包括禽流感H7N9病毒和H5N1病毒，这两者均对神经氨酸酶抑制剂敏感，观察性临床数据发现对H5N1疾病及时给予奥司他韦治疗可降低死亡率。大部分的临床前研究发现神经氨酸酶抑制剂以及不同作用机制的抗病毒药物之间常常存在协同作用，至少也是相加作用。因此，如果可供给的话，奥司他韦和静脉用扎那米韦或帕拉米韦在抗病毒药物联合治疗中会是一种合乎逻辑的基础药物选择。
当考虑使用双重神经氨酸酶抑制剂治疗时，会有几个问题出现。双重神经氨酸酶抑制剂联合治疗时可能会出现耐药性降低，因为这些药物的抗病毒耐药范围不同。但是，并没有数据证实这一可能优势。奥司他韦与扎那米韦或帕拉米韦联合治疗H1N1感染在体外表现出溶度依赖的相加或拮抗的抗病毒效应，但是另一个研究报道，奥司他韦与帕拉米韦联合治疗在体外和小鼠中以相加作用为主。这些发现与奥司他韦和帕拉米韦的化学结构相似一致。
甲型流感神经氨酸酶根据系统
发育分析分成两个亚型组：1型（N1、N4、N5和N8）和2型（N2、N3、N6、N7和N9）。每一组有不同的结构特征，包括蛋白茎环结构，后者为150-茎环，在1型神经氨酸酶上有一个开放的活性位点结构和在2型神经氨酸酶上有一个闭合的活性位点结构。
虽然奥司他韦和扎那米韦对两个亚型的甲型流感病毒抑制程度相似，但是一部分奥司他韦耐药病毒表现出神经氨酸酶组特异性，后者通过特异性的氨基酸改变来调节。
在体外由奥司他韦选择的N9氨基酸替换也在几个服用奥司他韦治疗的H3N2病毒感染患者中出现。虽然催化位点Arg292Lys替换引起H3N2适应性明显下降，但是在酶抑制试验中奥司他韦（下降＞100倍）及扎那米韦也可引起抑制性下降，帕拉米韦引起的抑制性下降程度更大。
在N9亚型出现的Arg292Lys也导致由奥司他韦和帕拉米韦诱导的抑制性大幅下降，以及体外禽流感H7N9中由扎那米韦诱导的抑制性下降，在给予神经氨酸酶抑制剂的小鼠中抑制性缺乏。要注意的是，有报道Arg292Lys替换在给予奥司他韦治疗的H7N9感染患者开始治疗的2天后就出现，并且与临床预后差有关系。
带有Arg292Lys替换的H7N9突变体在犬肾细胞-SIAT1及原代人呼吸道细胞内与易感病毒一样复制良好，并在小鼠上表现出相似的毒力，在豚鼠中表现出遗传性。这些发现表明在N9背景下的Arg292Lys的适应性效应比报道的H3N2病毒的少，而且这一替换可能使得所有可用的神经氨酸酶抑制剂在临床上无效。
在健康志愿者上静脉注射扎那米韦和口服奥司他韦联合治疗或静脉用帕拉米韦和口服奥司他韦联合治疗并不展现出重要的药物动力学相互作用。一项随机双盲、安慰剂对照试验发现在非复杂性且大部分为H3N2流感病毒感染的成年患者中给予奥司他韦和吸入性扎那米韦联合治疗其病毒学应答和临床应答比单独服用奥司他韦的患者要慢，及时联合治疗可能在降低二级传播上更有效。
一个在感染了2009年大流行H1N1病毒的住院患者中进行的小型随机对照试验发现联合治疗与单独服用奥司他韦相比，在抗病毒效应上并不表现出明显的不同。但是，在奥司他韦治疗前、大流行H1N1病毒重症感染患者中进行的一项观察性研究发现，延迟转换至静脉用扎那米韦与持续的病毒载量下降有关，这种现象在三名使用扎那米韦单药治疗的患者中出现但仅在给予奥司他韦联合治疗的10名患者中仅有3名出现这一现象。
另外一个在大流行H1N1病毒感染危重患者中进行的开放标签试验报道有持续的病毒载量下降，在治疗开始后7天，75%患者的流感病毒RNA仍呈阳性，即使给予了高剂量口服奥司他韦和吸入性扎那米韦联合治疗。
因此，这些结果引起了有关扎那米韦和奥司他韦联合用药不良相互作用的问题；在临床实践中使用该联合治疗方法前需进行进一步临床前评估，包括酶抑制研究。
2、金刚烷类药物
目前大部分的传播或危险流感病毒为金刚烷类耐药的流感病毒，包括甲型禽流感H7N9、大流行H1N1、禽流感H10N8和季节性H3N2病毒。但是，金刚烷类耐药在禽流感H5N1病毒上是多变的，许多病毒株仍是对该药敏感的。在金刚烷类敏感的甲型流感病毒临床前研究中，金刚烷类药物与神经氨酸酶抑制剂或利巴韦林联合用药常在体外表现出相加或协同作用，并且提高小鼠流感模型中小鼠的生存率，包括禽流感H5N1病毒。
但是，如果某种流感病毒对金刚烷类耐药，与奥司他韦或利巴韦林单药治疗相比，给予金刚烷类药物无额外的生存效益或抗病毒效应，即使有一个研究报道给予金刚烷类药物与奥司他韦或利巴韦林联合治疗耐药的2009年大流行H1N1病毒小鼠生存率增加。
口服奥司他韦与金刚烷胺联合治疗及口服金刚乙胺和静脉用帕拉米韦的人类研究表明这两种药物之间无重要的药物动力学相互作用。
一个在甲型流感住院患者（所有患者均给予金刚乙胺）中给予雾化吸入扎那米韦的安慰剂对照但可靠性不足的试验发现，患者
咳嗽缓解的趋势更快，而且出现金刚烷胺类药物耐药的风险更低。因此，当感染的病毒株可能对金刚烷类与神经氨酸酶抑制剂两种不同类型的药物都敏感时，这两种药物联合给药对于重症流感患者会是一个合理的初治方案。
3、利巴韦林
利巴韦林与神经氨酸酶抑制联合用药表现出不同的相互作用。帕拉米韦和利巴韦林在体外对H1N1病毒表现出相加作用，与这两种药物分开给予次优药物剂量相比，两药联合口服用药可增加生存效益。与单个药物的次优给药剂量相比，奥司他韦和利巴韦林的几种剂量组合方案增加生存率、减少肺实变和降低乙型流感的肺病毒滴度，但是对注射有A/NewCaledonia/20/99H1N1的小鼠，奥司他韦和利巴韦林的其中一种剂量组合方案并不优于利巴韦林单独用药。
在H5N1进行的临床前试验中，利巴韦林和奥司他韦以相加作用为主。在感染了禽流感H5N1病毒的小鼠中，奥司他韦和利巴韦林的某些剂量组合方案无协同作用或表现出轻微的拮抗作用。
在非复杂性的季节性流感中进行的随机对照试验发现，利巴韦林每天1g单药治疗无效，给予更高的剂量（8.4g/日）治疗2天以上也仅有微弱的临床症状获益。对危重流感患者，雾化和静脉用利巴韦林可能有益。
对一患流感肺炎的孕妇，给予口服利巴韦林和金刚烷胺联合治疗后患者存活了。但是由美国食品和药物管理局专家进行的评估指出，给予同情性用药从临床效益的角度来说是不确定的，同时也存在与利巴韦林相关的可能的安全问题，如溶血性贫血和致畸。
3、抗病毒药物三联用药（TCAD）
三种药物（金刚烷胺、利巴韦林和奥司他韦）联合给药的TCAD方案在体外不仅对易感甲型流感病毒表现出相加作用，还对基线对金刚烷类药物或奥司他韦耐药的病毒株表现出相加作用，包括耐金刚烷类药物的2009年大流行H1N1病毒。TCAD方案比任意的两种药物组合方案更有抑制性，而且在体外对预防耐药病毒株的出现也更有效。
小鼠模型研究报道，对金刚烷类药物敏感的H5N1病毒及对金刚烷类耐药的大流行H1N1病毒给予双药组合治疗生存率更高。但是，并没有病毒学数据能明确生存率改善是否与抗病毒效应更强相关，还是与体外可能的耐药性降低有关。
在感染流感的免疫力高度低下患者中进行的一项小型队列研究发现，TCAD用药者并没有出现与耐药相关的基因替换；且该方案给药10天以上耐受性良好，并且对个体化用药可提供靶向的血液浓度。
一项在感染大流行H1N1病毒的危重患者中进行的回顾性观察研究发现，与接受奥司他韦单药治疗的患者相比，TCAD用药者14天和90天的死亡率并无下降趋势（14天，17%：35%；90天，46%：59%）。一个由美国过敏及传染病协会发起的比较TCAD和奥司他韦单药治疗非卧床高危患者的随机对照试验正在进行中，在住院患者中进行的对照研究似乎需要慎重。
4、法匹拉韦
法匹拉韦（或称T-705）是一种新型的流感病毒聚合酶抑制剂，它对甲（A）、乙（B）、丙（C）三种流感病毒均有活性作用，包括对金刚烷类或奥司他韦耐药的突变病毒株。法匹拉韦在体外对甲型流感病毒及感染不同流感病毒的小鼠的生存率表现出浓度相关的相加或协同作用，但是这依赖于药物的剂量和作用时间。
法匹拉韦和奥司他韦的次优剂量给药组合方案在感染致命性H5N1的模型中（一个给予可导致100%死亡率的感染病毒剂量的模型）可提供60-80%的保护作用并改善体重。与法匹拉韦和帕拉米韦分开给予次优剂量的单药治疗方案相比，这两种药物联合用药治疗2009年大流行H1N1病毒感染小鼠时抗病毒效应增加，且对生存率有协同作用。
在健康志愿者中进行的有限的测试表明，口服法匹拉韦与奥司他韦间并没有药代动力学相互作用。但是，对肾功能不全的患者仍需要进行剂量调整，药物的推荐剂量根据目标人群的不同而不同（亚洲人和白种人）。
在日本，法匹拉韦已经被批准用于治疗新发的或再次出现的流感病毒感染（其他抗流感病毒药物无效或效果不充分的案例有限），在非复杂性流感病毒中进行的3期试验发现法匹拉韦与奥司他韦抗病毒效应相似。在成人患者中进行的一个2期治疗试验报道了患者症状缓解的证据，在2013-14年季节进行的一个大型3期随机对照试验已经开始。
从可获得的临床前研究数据来看，在使用神经氨酸酶抑制剂联合治疗重症流感病毒感染的研究中，口服法匹拉韦将会是一个特别感兴趣的候选药物。
5、中和抗体
恢复期患者的血浆中包含有病毒特异性的中和抗体，后者在神经氨酸酶抑制剂治疗的重症H5N1感染患者中已经表现出明显的效益。一个在神经氨酸酶抑制剂治疗的、感染2009大流行H1N1病毒的危重患者中进行的队列研究发现，粗死亡率从未治疗患者中的55%下降至接受恢复期血浆治疗患者的20%，而且与对照组相比，在治疗的3-7天鼻咽中的病毒载量明显下降并记录到血浆细胞因子和趋化因子。
在一接受神经氨酸酶抑制剂治疗的相似的危重患者中进行的小型双盲随机对照试验中，当在疾病开始的5天内给予包含有高滴度中和抗体的超免疫
球蛋白治疗感染大流行H1N1病毒的患者时，无患者死亡，而在那些接受2009年前的静脉注射免疫球蛋白的患者中死亡率40%，但是当纳入那些治疗延迟的患者数据时两组间的总体死亡率无差别。
这些研究结果提示，神经氨酸酶抑制剂与中和抗体（以恢复期血浆或超免疫球蛋白的形式）联合治疗将会是重症H7N9感染患者治疗研究的一个合适选择。
针对病毒血凝素蛋白茎环上的保守表位的广谱中和单克隆抗体和抑制融合在感染流感病毒的动物模型中有治疗活性作用，包括1型血凝素（H1、H2、H5和H9）、2型血凝素（H3和H7）或两种均有。当与奥司他韦联合用药时，抗-总流感血凝素茎环单克隆抗体增加感染A/PR/8/34H1N1小鼠的生存率。
这些抗体目前刚进入临床试验，但是它们有广泛的活性作用，尤其是当它们有充足的亲和力并给药剂量充足时。
6、其它临床试验的抗病毒药物
数种有新型作用机制并在初始临床研究中表现出抗流感病毒活性作用的抗病毒药物也将是与神经氨酸酶抑制剂或其他已批准药物联合治疗的可能候选药物。
硝唑尼特（nitazoxanide）是一种已被批准的口服抗寄生虫药物，其安全性范围及人体药理学定义明确。在体外，亚微摩尔浓度的硝唑尼特及其活性代谢物替唑尼特即可抑制流感病毒复制。有报道硝唑尼特为一种干扰素诱导剂并通过一种新型作用机制抑制流感抗血凝素成熟。
有限的体外试验发现，在临床前测试中替唑尼特与神经氨酸酶抑制剂联合用药有协同作用。在非复杂性流感病毒中进行的一项安慰剂对照、随机对照2期试验发现，600mg/次、每日2次的硝唑尼特治疗其抗病毒效应及临床效益优于安慰剂。
在生物医学高级研究和发展管理局（BARDA）赞助下的一项大型3期随机安慰剂对照试验已经开始，其主要目的是比较硝唑尼特单药治疗、奥司他韦单药治疗和奥司他韦与硝唑尼特联合治疗非复杂性流感病毒感染的疗效差异。
吸入性DAS181为一种共轭唾液酸酶，它摧毁宿主细胞上的唾液酸受体，后者被甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒使用来启动感染。在感染流感病毒（包括H5N1、H7N9和其他流感病毒）的小鼠和白鼬模型中局部应用DAS181有活性作用。由于其新型的直接作用于宿主的机制，DAS181对现今药物耐药的流感病毒有活性作用，且出现耐药的风险较低。
在DAS181存在下持续的体外输入流感病毒导致不稳定突变病毒株出现，其敏感性下降3-18倍，且包含有抗血凝素和神经氨酸酶的基因替换。在非复杂性流感中进行的一个2期随机对照试验发现，吸入性DAS181抗病毒效应较强，但对疾病缓解无显而易见的疗效。
在危重患者中，吸入途径给药变得困难，但是已有几个案例报道在治疗免疫功能低下的重症副流感病毒感染患者中其有明显临床效益，而且无严重的不良事件出现。
阿比朵尔（Arbidol）是一种用于治疗流感的口服抗病毒药物，其在俄国（自1990年起已作为非处方药出售）和一些其他国家已有出售。它对许多包膜RNA病毒有广谱的抑制效应，但也特别地针对流感抗血凝素调节的膜融合。在体外选择的阿比朵尔耐药突变体在抗血凝素2亚单位上有基因替换。
在小鼠模型研究中阿比朵尔表现出剂量相关的抗病毒效应和生存率改善，在细胞培养的试验中，当与金刚烷类、利巴韦林或神经氨酸酶抑制剂联合用药时，阿比朵尔表现出协同效应。有关其临床和抗病毒疗效的随机对照试验数据很少，但是在流感预防和俄国的治疗研究中阿比朵尔似乎耐受性良好，目前进一步的研究也正在进行中。
阿比朵尔将会是联合用药研究中一个感兴趣的候选药物，尤其是那些已经使用它单药治疗流感病毒感染的国家。
口服VX-787为一种对甲型流感病毒有选择性的新型作用机制的药物，其对神经氨酸酶抑制剂突变体和耐金刚烷类的病毒突变体有活性抗病毒作用，而且在与神经氨酸酶抑制剂联合给药时抗病毒活性可能会增加。有报道在一个2期人类实验性感染研究中，给予最高剂量的VX-7871200mg后再每天给予600mg口服，连续4天，其表现阳性抗病毒和临床效应。
AVI-7100是一种小干扰RNA结构，它主要通过靶向共有的翻译起始位点来抑制矩形蛋白和M2离子通道的翻译。这个被修饰的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸对酶促降解抵抗力增强，药理学性质改善，并对潜在的非特异性免疫调节效应有限制。
在白鼬中进行的对奥司他韦耐药的H1N1病毒的研究发现，局部或腹腔内给药后疾病进展减慢、病毒滴度下降，包括在鼻腔内给药后白鼬的病毒传播减少。虽然在这一动物模型中，奥司他韦并非是抑制性的，但是鼻腔内或腹腔内给予AVI-7100与口服奥司他韦联合治疗后鼻腔内的病毒滴度下降程度大于AVI-7100单独用药。
全国过敏及传染病协会目前正在进行1期随机安慰剂对照试验，在健康志愿者中评估单剂量或多剂量静脉用AVI-7100的安全性、耐受性和药物代谢动力学。
四、抗病毒与免疫调节剂组合
几种可能的免疫调节药物已经被提议作为流感治疗的辅助治疗，主要是针对对感染产生的过度促炎症宿主反应。大部分这些免疫调节药物在动物模型中表现出抗病毒活性，并且新的候选免疫调节药物一直有被报道，例如人类补体成分5a（C5a）激动剂EP67，视黄酸诱导基因1（RIG-1）激动剂5’三磷酸RNA，以及Toll样受体4拮抗剂Eritoran。
例如，有研究提示内源性脂质调节剂保护素D1在重症流感中下调，在小鼠模型中，外源性给药表现出抗病毒效应，并改善重症流感的预后。具有双重作用机制的药物也有报道：环氧化酶2（COX-2）抑制剂萘普生可抑制流感核蛋白，并在小鼠模型中表现出抗病毒效应。
具有促炎或抗炎效应的药物在动物模型中表现出效益，但这取决于特定的模型。但是，在临床前研究中很少研究免疫调节剂与流感抗病毒药物的联合用药；在重症人流感病毒感染中进行的可靠度较高的随机对照试验中一个免疫调节剂都没有。
而且，在动物模型中，尤其是小鼠模型，疾病的致病机制与人流感病毒的关系不清楚，导致重症人流感疾病的因素又是多样化的，这意味着在流感病毒研究的动物模型中免疫调节剂活性的预测值不确定。值得关注的一点是，重要的固有免疫反应的下降可导致对病毒复制控制不充分，并与临床预后恶化相关。
但是，某些免疫调节剂，例如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂或Raf–MEK–ERK通路抑制剂似乎以病毒复制所必须的宿主细胞通路为靶点。mTOR抑制剂依维莫司在致死流感病毒小鼠模型中表现出抗病毒效应和疾病缓解。在感染2009年大流行H1N1病毒肺囊虫肺炎的危重患者（这些患者均给予口服奥司他韦和全身性糖皮质激素治疗）中进行的一个小型、开放标签、随机对照试验中，与未治疗患者相比，接受mTOR抑制剂西罗莫司治疗的患者在治疗第7天，其呼吸道功能改善更快速（表现为气体交换参数及机械通气需求的改变）、病毒下降更明显，虽然在生存率上两组无总体差异。mTOR抑制剂在重症流感中的可能价值还需进一步研究。
在小鼠模型，免疫调剂剂与流感抗病毒药物联合用药提高生存率，其中免疫调节剂包括N-乙酰半胱氨酸（一种称为AAL-R的抑制不同促炎细胞因子和趋化因子反应的外用鞘氨醇类似物）、COX-2抑制剂塞来昔布及
美沙拉嗪、胸腺素、外用表面活性剂和丙磺舒。除了所报道的在流感小鼠模型中丙磺舒与奥司他韦联合用药抗病毒活性增强外，这一联合用药方案格外有趣，，因为丙磺舒抑制奥司他韦羧化物分泌，这可能使得血液浓度升高或是节约药物剂量。
1、大环内酯类和他汀类药物
普遍可获得的、廉价的并有免疫调节活性的药物已被推广为一种可能的治疗策略，但是截至目前有关于这些药物的前瞻性随机对照试验并没有在重症流感患者中完成。在感染禽流感H5N1病毒的小鼠中，辛伐他汀与奥司他韦联合给药并没有改善奥司他韦单独用药的疗效，但是一个初步研究报道，与奥司他韦单独用药相比，奥司他韦、辛伐他汀及非诺贝特三联用药有疾病修饰效应。
来自于2009年大流行流感病毒的观察性研究发现，在给予神经氨酸酶抑制剂与不同免疫调节剂治疗（包括大环内酯类和他汀类药物）的重症患者中并没有发现临床预后改善。在非复杂性流感中进行的一个回顾性分析发现，在奥司他韦中加入
克拉霉素治疗并不改善临床预后。在不合并细菌感染的危重流感患者中进行的一个前瞻性观察性研究发现，给予大环内酯类药物治疗并不改善生存率。
但是，有几个回顾性研究报道，在服用他汀类药物并因季节性流感或肺炎而被收治入院的患者中，死亡率有极大的改善。但是，其他研究并没有得出这样的结果；在流感症状出现或在入院后治疗开始时开始他汀类药物治疗并没有报道有效益。在重症监护病房中进行的一个随机对照试验发现，对需要机械通气的患者给予普伐他汀治疗，其呼吸机相关肺炎的风险及死亡率下降，但是这仍需慎重地进行进一步研究。
2、干扰素
干扰素α除了其免疫调节功能外，在体外与其它抗病毒药物联合使用表现出较强的抗流感活性。某些研究证据发现，重症流感患者内源性干扰素应答缺乏。全身性干扰素在H5N1病毒感染的小鼠模型和H1N1病毒感染的恒河猴模型中具有活性作用。全身性集成干扰素-1与全身性糖皮质激素联合用药治疗重型急性呼吸道综合征冠状病毒感染（SARS）患者可能有益，且耐受性良好，但是至今全身性干扰素并没在重症流感患者身上进行研究。
3、糖皮质激素
全身性糖皮质激素常用于治疗流感相关肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），包括多达60%的感染甲型流感H7N9的住院患者。大部分这些患者同时给予抗病毒治疗。但是，在给予全身性糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘的感染了季节性流感的患者身上可发现病毒复制延长。
而且来自于2009年流感大流行的大型观察性研究报道，全身性糖皮质激素给药治疗肺炎或ARDS与继发性细菌和真菌感染增加、ICU住院时间延长有关，有时也与ICU患者死亡率增高有关。对感染H7N9病毒患者的研究报道称，使用糖皮质激素治疗可能也是抗病毒药物耐药的一个危险因素。因此，使用糖皮质激素治疗流感相关肺炎或ARDS最好应限制在对照临床研究中。
4、中医治疗（CTM）
中医治疗季节性流感已有几百年历史。中医治疗流感的机制复杂且未完全清楚。麻杏石甘汤，一种中医制剂，直接灭活甲型流感病毒、破坏吸收，保护细胞免受感染。给予中草药治疗也许可能有有益的免疫调节效应，但是关于其与其他药物联合治疗流感疗效的临床研究很少。
一项多中心、前瞻性、非盲的随机对照试验对奥司他韦、麻杏石甘汤-银翘散及两者联合治疗2009年流感大流行非住院患者的疗效和安全性进行了比较。与安慰剂对比，这两种药物单独用药均加速了患者的退热时间，且与奥司他韦单独用药相比，联合治疗方案在显著减少发热时间上有边缘统计学意义。
但是，联合治疗与奥司他韦单药治疗在减少症状分数和病毒排出时间上无差异。其他涉及中医治疗的研究在研究方法（例如，随机步骤、盲法和安慰剂对照方面），和不良事件报道上有限制性。
五、未来的研究方向
由于研究中药物的组合方案有多种可能，因此需要考虑使用不同的标准来选择进入临床测试的最合适的干预方案。例如，基于目前中国可获得的药物，奥司他韦或静脉用帕拉米韦与利巴韦林、恢复期患者血浆或其他形式的中和抗体，或硝唑尼特的联合用药方案可能将会是在重症流感患者中进行测试的候选方案，这其中包括由禽流感H7N9引起的疾病。
同样的，临床测试的策略也需要认真考虑。由于在重症住院患者中进行随机对照试验特别困难且资源集中，因此，初始的概念验证研究应在替代人群中进行，例如试验性感染的志愿者或非住院的流感患者。对于联合治疗方案，其初始的目标是要在耐受性和抗病毒效应上优于单药治疗。因此，检测病毒学终点（病毒定量和耐药问题）的小型临床研究可能需要发现哪种组合方案适宜进入到风险人群或住院患者的大型研究中去。
涉及免疫调节干预的联合治疗方案挑战性更大，因为它的目标是通过调节宿主反应来改善疾病。遗憾的是，我们对重症流感患者免疫应答的异质性和动态性以及它们与疾病发病机制间的关系了解有限。给予免疫调节干预需要考虑特殊的目标人群和疾病阶段，以及抑制不良宿主应答或对免疫缺陷患者提高免疫，以及与疾病病程相关的开始和结束干预治疗的时间。
为此，我们需要设计良好的临床试验计划。适应性临床试验设计可通过修改计划为我们的试验提供了极大的灵活性和有效性，如基于试验早期阶段数据的统计学分析改变样本大小和治疗方案。通过合并客观终点，这些设计可使得几种不同的组合治疗方案研究同时进行。这样，我们就能更好的研究有效的重型流感治疗方案。
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