近期国内外病毒学领域前沿速递（2016年7月16日更新）

 

Science上的一篇研究报告中，来自欧洲分子生物学实验室和海德堡大学医院的研究人员正在利用一种特殊的方法来检测一种新型的HIV药物，同时研究者还发现，但病毒开始对早期的药物产生抗性时，其并不会阻断或者抑制药物的效应，而是会绕过这些药物来感染机体。

 

文章中，研究者就描述了不成熟的HIV的详细作用机制；HIV包括两种形式：成熟病毒颗粒和未成熟病毒颗粒，不成熟的病毒颗粒实在感染个体的细胞中进行组装的，当未成熟的病毒颗粒离开细胞后，其在感染其他个体之前必须改变成为成熟的形式，当前研究者正在对一类新型药物进行临床试验，这类药物就可以抑制病毒的成熟过程，但截止到目前为止科学家并不清楚这种药物的作用机制。

 

为了从未成熟过渡到成熟状态，HIV不得不切断其主要结构单元之间的联系，并且对结构组分进行重排；文章中研究者就发现了一种重要的切割点，其可以连接病毒的衣壳蛋白和间隔肽1(spacerpeptide)，如果没有被切割，病毒就不会成熟；研究者利用电子断层扫描术和X线断层成像技术精确揭示了未成熟HIV的3D信息，他们发现，这种切割点往往隐藏到了病毒切割机器不能作用的区域，因此对于病毒成熟的过程而言，首先其结构必须发生改变，必须将切割点暴露出来。

 

研究者FlorianSchur说道，当我们利用一种抑制性药物观察病毒结构时，我们发现，这种抑制药物并不会抑制切割机器发挥作用，而且这种药物会将不成熟的病毒结构锁定，以便其不能够被切割从而使得病毒成熟。当这种新型抑制药物被开发出来的时候，研究者就发现，这种抑制药物并不会影响携带特殊突变的HIV病毒，也就是说这些病毒对新型抑制药物是耐受的；随后通过确定病毒切割点的结构以及药物的作用机制，研究者就清楚地理解了这些突变所产生的效应。

 

利用电子断层扫描术和X线断层叠加技术，研究者们就能够清楚研究不规则病毒（诸如HIV）内部的结构，从本质上来讲，科学家们利用电镜技术就可以获得样本的3D图像，随后他们就可以获得所要研究对象的所有拷贝，比如衣壳蛋白和间隔肽1。当研究者们获得大量的微观成像图像后，他们就能够进行更加深入的研究，本文的研究结果为科学家们深入揭示HIV对药物产生耐药性的机制，及后期开发改造新型靶向作用HIV的新型药物或将提供新的研究线索和思路。

 

文章题目：AnatomicmodelofHIV-1capsid-SP1revealsstructuresregulatingassemblyandmaturationh

 

在一项新的研究中，来自加拿大蒙特利尔大学医院研究中心的研究人员鉴定出在抗逆转病毒治疗（antiretroviraltherapy,ART）期间，为HIV病毒提供“安全场所”的细胞。相关研究结果于2016年7月14日发表在PLoSPathogens期刊上，论文标题为“CD4+TCellsExpressingPD-1,TIGITandLAG-3ContributetoHIVPersistenceduringART”。

 

论文通信作者、蒙特利尔大学医院研究中心研究员NicolasChomont说，“我们发现靶向HIV病毒库的细胞标志物，可能有朝一日治愈HIV感染者。”ART治疗阻止HIV感染发展为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。然而，在进行ART治疗期间，HIV病毒持续存在于一小群细胞（被称作病毒库，或者病毒池）中。Chomont说，“抗逆转录病毒药物发挥良好作用。一般而言，在医院血液测试中，HIV病毒载量下降到不能检测到的水平。问题是如果病人停止ART治疗，那么这种病毒快速地重现江湖，这是因为它们隐藏在这些病毒库中。我的实验室的目标是鉴定HIV病毒潜藏在哪些细胞中和清除它们。如果我们取得成功的话，那么被感染者可能最终安全地停止ART治疗，毕竟ART治疗也不是没有副作用。”

 

HIV需要潜藏在细胞中或者说一种安全的港湾里，以便生存和复制。它通常生活在CD4+T细胞中，其中CD4+T细胞是一类白细胞，其作用在于激活体内抵抗感染的防御机制。但是发现HIV病毒库就好比是大海捞针。在一大群CD4+T细胞中，这种病毒库存在的比率仅为一百万分之一。

 

Chomont团队证实容纳着HIV病毒的CD4+T细胞具有一种共同的免疫特征。论文第一作者、蒙特利尔大学医院研究中心研究员RémiFromentin鉴定出三种细胞标志物作为这些病毒库的典型特征。这三种标志物为蛋白PD-1、LAG-3和TIGIT，是由容纳着这种持续存在的HIV病毒的CD4+T细胞表达的。Chomont说，“将CD4+T细胞比作一间房子，PD-1、LAG-3和TIGIT就是这间房子的烟囱、大门和围栏。我们的目标就是破坏具有这些典型特征的房子以便清除这种病毒。”

 

文章题目：CD4+TCellsExpressingPD-1,TIGITandLAG-3ContributetoHIVPersistenceduringART

 

 

病原体和它们的宿主之间不断的战争长期以来被认为是进化的主要动力，但是在此之前，科学家们没有工具跨物种和跨基因组地对这些战争模式进行全局研究。在一项新研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员使用大数据分析来揭示病毒“影响人类和其他哺乳动物进化”的完整程度。

 

他们的发现提示着自从人类与黑猩猩在进化上分离（divergence）以来，在所有的蛋白质适应（proteinadaptation）中，有30%是由病毒驱动的。相关研究结果近期发表在eLife期刊上，论文标题为“Virusesareadominantdriverofproteinadaptationinmammals”。

 

论文第一作者、斯坦福大学博士后研究员DavidEnard博士说，“当一种病毒性流行病在进化过程的某一时间点上发生时，该病毒靶向感染的宿主群体要么适应，要么走向灭绝。我们知道这一点，但是真正让我们吃惊的是，我们清晰地发现这种战争模式的强度。这是首次证实病毒对适应产生如此强大的影响。”蛋白质执行各种各样的功能，从而让我们的细胞运转起来。通过揭示蛋白质形状和组成上小的调整（即所谓的蛋白质适应）如何有助人类和其他哺乳动物对病毒作出反应，这项研究可能有助于科学家们找到抵抗现今的病毒威胁的新疗法。

 

论文通信作者、斯坦福大学生物学系副主任生物学教授DmitriPetrov博士说，“我们正在了解在过去，细胞中的哪一部分被用来抵抗病毒，同时想必这对有机体本身没有不利影响。这应当有助我们找到用来研究新疗法的蛋白。”之前对病毒与蛋白之间的相互作用的研究几乎全部集中在直接参与免疫反应的单个蛋白上。最合乎逻辑的是，你会期望找到病毒驱动的蛋白质适应。这是首个研究对所有类型的蛋白进行全局性了解。

 

研究结果表明适应在与病毒相互作用的蛋白质中发生的频率是其他蛋白质的3倍。Petrov说，“我们都对我们和其他生物如何进行进化和让我们成为我们现在的样子的进化压力感兴趣。这种与病毒之间的持续战争在每个方面都塑造着我们---不只是抵抗感染的新蛋白质，而是所有的一切---的发现是影响深远的。所有生物都与病毒共同生存了数十亿年；这项研究表明这些相互作用影响着细胞的每个部分。”

 

病毒几乎劫持宿主细胞的所有功能以便进行复制和传播，因此它们要比其他的进化压力（如捕食或环境条件）在更大程度上促进细胞结构进化是说得通的。这项研究揭示了一些长期存在的生物奥秘，比如亲缘关系较为密切的物种进化为不同的细胞机构来执行相同的细胞功能，如DNA复制或细胞膜制造。科学家们之前并不知道是进什么化力量能够导致这些变化。Petrov说，“这篇论文是首次提供足够大的和足够纯净的数据来一举解释很多这样的难题。”当前，研究人员正在使用这些发现来更加深入地研究过去的病毒流行病，希望为抵抗当今的疾病提供新的见解。比如，类似HIV的病毒在整个进化史的多个时间点上快速地感染我们的祖先和其他的动物物种。研究这些病毒对特定群体的影响可能针对我们与病毒之间的持续战争和我们可能在下一场大战如何取得胜利获得新的见解。

 

文章题目：Virusesareadominantdriverofproteinadaptationinmammals

 

治愈HIV感染的终极障碍时存在潜伏性HIV感染的细胞。当抗逆转录病毒药物疗法停止时，这些被感染的细胞能够再次唤醒和产生新的HIV病毒。这些潜伏性HIV感染的细胞不受抗逆转录疗法的影响，也不能够免疫系统识别到。在一项新的研究中，为了使得医学朝治愈HIV感染的目标更接近，来自美国加州大学旧金山分校和夏威夷大学的研究人员发现人糖结合蛋白---半乳凝集素-9（galectin-9）---强效地迫使潜伏的HIV不再躲藏，并且在HIV逃离出来过程中毒杀它。相关研究结果近期发表在PLoSPathogens期刊上，论文标题为“HumanGalectin-9IsaPotentMediatorofHIVTranscriptionandReactivation”。论文第一作者为加州大学旧金山分校医学院科学家MohamedAbdel-Mohsen博士。论文通信作者为加州大学旧金山分校格拉斯通病毒学与免疫学研究所AIDS研究中心副主任SatishPillai博士。

 

Abdel-Mohsen、Pillai和同事们早前的研究已鉴定出关键性的人基因参与维持这种被HIV感染的细胞的潜伏和隐藏状态。在此基础上，Abdel-Mohsen、Pillai和同事们利用前沿技术证实作为一种β-半乳糖苷结合凝集素，galectin-9重新激活潜伏的HIV，使得被感染的细菌能够被免疫系统识别。这种在治疗上强迫潜伏的HIV不再躲藏的概念可作为一种治愈方法，该方法被称作“激活并杀死（shockandkill）”HIV根除策略。

 

Pillai博士解释道，“在将近二十年来，抗逆转录病毒疗法能够有效地抑制HIV复制，但是这些药物并不完全地清除HIV感染，也不能完全恢复健康。我们需要一种方法将HIV病毒从它在体内的潜藏池中驱赶出来，从而允许人体自己的免疫系统清除它。”除了让潜伏性HIV感染的细胞被免疫细胞摧毁外，研究人员发现在被感染的细胞中，galectin-9强烈地增加一种被称作APOBEC3G的抗病毒蛋白的表达水平。APOBEC3G是一种致命的突变原，破坏HIV等病毒的遗传密码。这就确保在galectin-9的作用下，从潜伏状态中走出来的病毒在从被感染的细胞内逃离出来的途中被清除。这些发现揭示出galectin-9是HIV治愈武器库中的一种新的武器，在接受抗逆转病毒疗法时促进被感染的个人体内的潜伏HIV病毒库根除。

 

这项研究还揭示出galectin-9的作用机制：操纵被HIV感染的细胞表面上的糖分子来传递迫使潜伏性HIV不再躲藏的信号。Abdel-Mohsen说，“Galectin-9结合到细胞表面上的某些糖分子，启动一种级联反应，从而迫使HIV不再躲藏。在此之前很少有人关注到人细胞表面上的这种糖分子如何影响位于这种细胞内部的HIV病毒的命运。这种糖分子可能是开发能够被用来治愈HIV和一系列其他的传染病的新疗法的关键。”

 

文章题目：HumanGalectin-9IsaPotentMediatorofHIVTranscriptionandReactivation

 

美国疾病控制和预防中心１５日报告说，美国纽约市报告迄今已知第一例经由性行为女性传播给男性的寨卡病例。报告认为，此前经由性行为传播的寨卡病例都是由男性传给其性伙伴，在纽约市发现的女传男寨卡病例“增进了对寨卡性传播的认识”。

 

据美国疾控中心提供的信息，病毒传播者为一名２０多岁的未怀孕女性，从寨卡流行地区返回纽约市。她在返程途中出现头痛和腹部绞痛症状，返回当天与男性伴侣发生无保护性行为。第二天，这名女性出现发热、斑丘疹、背痛等症状，就诊后确诊感染寨卡病毒。

 

数日后，此女２０多岁的男性伴侣也出现发热、斑丘疹等症状，血液和尿液检测表明他也感染寨卡病毒。这名男性此前一年没有出国旅行史，也没有其他性伙伴。

 

去年以来，寨卡病毒在巴西等美洲国家持续肆虐。绝大多数寨卡病毒感染者症状温和，但公众主要担心寨卡病毒导致新生儿小头症。目前尚无针对寨卡病毒的有效治疗方法和疫苗。

 

虽然如今艾滋病不再意味着“死刑”，但我们仍然无法彻底攻克它，近日刊登在国际杂志MolecularTherapy上的一项研究中，研究者对HIV的研究又取得了巨大进展；他们表示，未来HIV或许无处可藏，完全治疗HIV几乎是不可能的，但病毒通常会隐藏在机体多个位置形成所谓的HIV病毒库。

 

抗逆转录病毒疗法（ART）可以阻断病毒复制但不能完全消除包含休眠HIV的细胞，因此虽然患者可以被成功治疗而且免于疾病侵扰，但一旦疗法停止HIV就会重新萌发，并且重新向病毒库存储病毒粒子。打败HIV的最后阶段就是寻找并且破坏潜伏的病毒，如果研究者可以成功做到这一点，那么他们或许就可以完全治疗HIV感染。

 

研究者LucyDorrell表示，如今我们正在同Immunocore公司开展联合研究来调查基于ImmTAVs药物的新型工程化免疫动员T细胞受体的潜力，研究者设计了一种双头蛋白用来清除HIV感染的细胞；本文研究中研究人员就报道了关于ImmTAVs药物的最新研究进展。HIV可以靶向作用CD4+T细胞，如果病毒感染未能得到及时治疗，活性HIV就会引发细胞破坏最终引发患者发生AIDS。

 

ImmTAVs是一种双头蛋白，其中一端包含着遗传工程化的T细胞受体，其可以帮助检测感染细胞中的HIV蛋白，另一端是可以结合CD3的抗体，CD3存在于CD8+T细胞表面，因此ImmTAVs就可以招募一系列CD8+T细胞并且重新对其进行修饰来使其有效清除HIV感染的细胞。研究者Dorrell表示，我们利用成功接受ART疗法的患者机体的细胞进行研究，当将药物ImmTAVs加入治疗后我们发现，患者机体中的CD8+T细胞相比天然免疫反应而言，可以更加高效地杀灭患者机体中被感染的CD4+T细胞；此外如果利用来自健康供体机体的CD8+T细胞进行研究，我们发现了更强的免疫反应，受感染细胞的清除率可以高达85%，这或许是因为，尽管患者接受了长期的ART疗法，但CD8+T细胞出现的全面性功能失调并不能完全被修复。

 

当前研究者们开发了一种新型的“踢走+杀灭”方法来清除患者机体的HIV，而休眠的HIV可以被再度激活，随后添加一种药物或疫苗或许就可以有效消除包含再度活化HIV的细胞，研究结果表明，ImmTAVs或许可以有效清除休眠状态中的HIV。研究者开始利用潜伏期逆转制剂来唤醒HIV，一旦HIV再度活化，就可以利用ImmTAVs对其有效清除，从而达到彻底根治HIV的目的。

 

文章题目：EliminationofLatentlyHIV-infectedCellsfromAntiretroviralTherapy-suppressedSubjectsbyEngineeredImmune-mobilizingT-cellReceptors

 

 

T细胞的激活最初需要抗原信号，共刺激因子以及细胞因子的共同作用。IL-10是一种普遍性的负向调节因子，它参与调节了宿主的抗感染的免疫反应。IL-10能够直接或间接地作用于CD4或CD8细胞并抑制其增殖，活化以及记忆的形成。在慢性的病毒感染过程中，IL-10信号能够引发T细胞的衰竭，而IL-10信号的阻断则能够促进T细胞的反应以及病毒的清除。此外，IL-10以及PD-1联合阻断疗法能够提高LCMV病毒感染过程中抗病毒T细胞的反应并加快病毒的清除进程。另一方面，IL-10能够与IL-4以及TGF-b结合抑制活化的CD8T细胞中IFN-r的产生。

 

尽管在慢性病毒感染过程中IL-10具有明显的负向调节作用，但是其在急性感染过程中的作用则十分复杂。此前研究认为在急性的LCMV感染中IL-10的功能甚微，而其它一些研究则发现IL-10能够促进记忆性CD8T细胞的成熟。此外，IL-10对CD8T细胞的初次激活以及二次激活可能具有相反的作用。因此，要想了解IL-10对T细胞反应的影响离不开对其它细胞因子信号的认识。除此之外，IL-10对于Tfh细胞的功能以及生发中心的形成是否具有影响目前还不太清楚。

 

为了研究在LCMV急性感染过程中，IL-10对记忆T细胞的形成，CD4T细胞的分化以及生发中心形成的影响，来自美国阿拉巴马大学的AllanJ.Zajac课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《JournalofImmunology》杂志上。

 

文章题目：IL-10 Regulates Memory T Cell Development and the Balance between Th1 and Follicular Th Cell Responses during an Acute Viral Infection