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国内前沿:中科院微生物所和武汉病毒所在病毒学领域取得新成果

2018-07-20 来源:中国病毒学论坛  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:近日,中国科学院微生物研究所高福院士团队与中国科学院遗传与发育生物学研究所高峰博士首次解析了两种布尼亚病毒囊膜蛋白Gn的结构以及其中一种重要病原新布尼亚病毒(又称发热伴血小板减少综合征病毒,Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Visus, SFTSV)的Gn与中和抗体的复合物结构,为疫苗与抗病毒药物的研发提供了重要的理论依据。

 PNAS:中国“蜱虫病”病毒现原型暴“阿喀琉斯之踵”

 
先科普一个,啥叫阿喀琉斯之踵?
 
阿喀琉斯之踵(Achilles'Heel),原指阿喀琉斯的脚跟,现一般用于指致命的弱点,要害。
 
导读:近日,中国科学院微生物研究所高福院士团队与中国科学院遗传发育生物学研究所高峰博士首次解析了两种布尼亚病毒囊膜蛋白Gn的结构以及其中一种重要病原新布尼亚病毒(又称发热伴血小板减少综合征病毒,SevereFeverwithThrombocytopeniaSyndromeVisus,SFTSV)的Gn与中和抗体的复合物结构,为疫苗抗病毒药物的研发提供了重要的理论依据。
 
文章解读:布尼亚病毒是一种具有囊膜的单链RNA病毒,具有三个RNA片段(S,M和L)。其中M基因编码囊膜蛋白Gn和Gc,在病毒侵入宿主细胞的过程中起重要作用。之前的研究推测Gn在病毒侵入宿主细胞过程中有可能起识别受体的作用。该研究团队首次解析了裂谷热病毒和新布尼亚病毒囊膜蛋白Gn的头部区结构,发现这两种Gn的头部区的整体结构十分相似,均由三个亚结构域组成,但是亚结构域存在差异。对于SFTSVGn全长蛋白的研究发现该蛋白同时存在单体和二聚体两种形式。质谱分析和突变实验结果显示靠近C末端的4个半胱氨酸是形成二硫键的关键位点,这4个半胱氨酸在5个布尼亚病毒属(按照ICTV最新分类分别为Hantaviridae,Nairoviridae,Tospoviridae病毒科和Phenuiviridae科白蛉属以及Peribunyaviridae科正布尼亚病毒属)的成员间非常保守,由此提出布尼亚病毒囊膜蛋白Gn在病毒表面以二聚体形式存在的模型。
 
图1.白蛉属布尼亚病毒囊膜蛋白Gn在病毒表面锚定方式模式图
 
研究人员进一步解析了SFTSVGn与中和抗体MAb4-5的复合物结构,发现Gn的domainIII的α6螺旋是中和抗体MAb4-5识别的关键表位(图2)。序列分析结果显示该表位在白蛉属的其他布尼亚病毒中并不保守,解释了该中和抗体特异性结合SFTSVGn,不结合RVFVGn的原因。SFTSVGn与抗体的复合物结构阐明了两者的作用模式,为疫苗及抗病毒药物的设计、抗体改造提供了理论依据。
 
Abstract:Severefeverwiththrombocytopeniasyndromevirus(SFTSV)andRiftValleyfevervirus(RVFV)aretwoarthropod-bornephlebovirusesintheBunyaviridaefamily,whichcausesevereillnessinhumansandanimals.GlycoproteinN(Gn)isoneoftheenvelopeproteinsonthevirussurfaceandisamajorantigeniccomponent.Despiteitsimportanceforvirusentryandfusion,themolecularfeaturesofthephleboviruseGnwereunknown.Here,wepresentthecrystalstructuresoftheGnheaddomainfrombothSFTSVandRVFV,whichdisplayasimilarcompacttriangularshapeoverall,whilethethreesubdomains(domainsI,II,andIII)makinguptheGnheaddisplaydifferentarrangements.TencysteinesintheGnstemregionareconservedamongphleboviruses,fourofwhichareresponsibleforGndimerization,asrevealedinthisstudy,andtheyarehighlyconservedforallmembersinBunyaviridaeTherefore,weproposeananchoringmodeontheviralsurface.ThecomplexstructureoftheSFTSVGnheadandhumanneutralizingantibodyMAb4-5revealsthathelicesα6insubdomainIIIisthekeycomponentforneutralization.Importantly,thestructureindicatesthatdomainIIIisanidealregionrecognizedbyspecificneutralizingantibodies,whiledomainIIisprobablyrecognizedbybroadlyneutralizingantibodies.Collectively,Gnisadesirablevaccinetarget,andourdataprovideamolecularbasisfortherationaldesignofvaccinesagainstthediseasescausedbyphlebovirusesandamodelforbunyavirusGnembeddingontheviralsurface.
 
武汉病毒所成功筛选得到阻断乙脑病毒感染的小分子药物
 
文章导读:中国科学院武汉病毒研究所肖庚富课题组在JournalofVirology发文,该课题组通过对美国食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准的1018种药物的筛选,得到5种对乙脑病毒(Japaneseencephalitisvirus,JEV)的治疗指数大于10的小分子药物,分别是马尼地平、西尼地平、盐酸贝尼地平、吡美莫司和奈非那韦。研究人员证实了5种FDA批准药物在体内和体外均能有效抑制JEV感染,基于其明确的作用靶点,高效的病毒抑制率以及良好的生物相容性,本实验提供了高效的可用于临床治疗JEV和黄病毒科感染的药物。
 
Abstract:Japaneseencephalitisvirus(JEV),anarthropod-borneflavivirus,isamajorcauseofacuteviralencephalitisinhumans.ThereisnoapproveddrugavailableforJEV-specifictreatment,andthevaccinesarenoteffectiveagainstallclinicalJEVisolates.Herein,ahigh-throughputscreeningwasperformedagainstJEVfromanFDA-approveddruglibrary.FivehitdrugswereidentifiedthatinhibitedJEVinfectionwithaselectiveindex>10.Antiviralactivitiesofthesefivehitdrugsagainstotherflavivirus,includingZikavirus,werealsovalidated.Asthreeofthefivehitdrugswerecalciuminhibitors,additionaltypesofcalciuminhibitorswereutilizedthatconfirmedcalciumwasessentialforJEVinfection,mostlikelyduringviralreplication.AdaptivemutantanalysisuncoveredthatreplacementofQ130,locatedintransmembranedomain3ofthenon-structuralNS4Bproteinwhilerelativelyconservedinflavivirus,withRorKconferredJEVresistancetomanidipine,avoltage-gatedCa2+channel(VGCC)inhibitor,withoutapparentlossoftheviralgrowthprofile.Furthermore,manidipinewasindicatedtoprotectmiceagainstJEV-inducedlethalitybydecreasingviralloadinbrain,whileabrogatinghistopathologicalchangesassociatedwithJEVinfection.Thisstudyprovidedfiveanti-flaviviruscandidatesandidentifiedcytoplasmiccalciumasanovelantiviraltargetfortreatmentofJEVinfection.Thefindingsreportedhereprovidetherapeuticpossibilitiesforcombatinginfectionscausedbyflavivirus.
 
IMPORTANCE:CurrentlythereisnoapprovedtherapytotreatJapaneseEncephalitisVirusinfection.Repurposingoftheapproveddrugswillacceleratethedevelopmentofthetherapeuticstratagem.Inthisstudy,wescreenedanFDA-drugslibraryandidentifiedfivehitdrugs,especiallycalciuminhibitors,exertinganti-flavivirusactivitythatblockedviralreplication.TheinvivoefficacyandtoxicityofmanidipinewereinvestigatedwithaJEV-infectedmousemodelandtheviraltargetwasidentifiedbygeneratingadaptivemutant.
 
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