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中科院武汉病毒所罗敏华课题组在HCMV感染致神经发育异常机制取得进展

2018-07-20 来源:中国病毒学论坛  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:研究发现HCMV感染通过下调NPCs关键因子Hes1蛋白水平而影响NPCs细胞命运。深入的机制研究揭示HCMV立即早期蛋白IE1具有潜在E3泛素连接酶功能,可促进底物Hes1的泛素化降解进而下调其蛋白水平。该研究鉴定了IE1为首个具潜在E3泛素连接酶功能的HCMV编码蛋白,为深入理解HCMV感染致病机制提供了新证据。研究结果发表于PloS Pathogens。

 人巨细胞病毒HCMV(HumanCytomegalovirus)是一种在人群中广泛存在的病毒。先天性HCMV感染是最常见的出生缺陷的感染性病因,常导致胎儿神经发育异常。被感染的新生儿中,约10%在出生时表现出明显的出生缺陷、听力损伤症状。HCMV感染的主要靶标是胎脑的神经前体/干细胞NPCs,而NPCs的正常增殖、分化和迁移也是胎脑发育的关键。近日,中国科学院武汉病毒研究所罗敏华课题组在HCMV感染致神经发育异常机制研究方面取得进展。

 
研究发现HCMV感染通过下调NPCs关键因子Hes1蛋白水平而影响NPCs细胞命运。深入的机制研究揭示HCMV立即早期蛋白IE1具有潜在E3泛素连接酶功能,可促进底物Hes1的泛素化降解进而下调其蛋白水平。该研究鉴定了IE1为首个具潜在E3泛素连接酶功能的HCMV编码蛋白,为深入理解HCMV感染致病机制提供了新证据。研究结果发表于PloSPathogens。
 
先天性HCMV感染性疾病发现于1904年,病毒分离于1956年,但研究受制于其严格的种属特异性。罗敏华课题组经过长期积累,建立了人NPCs库,使该研究得以持续和深入。该组前期研究已经证明HCMV感染通过影响Notch信号通路导致NPCs异常分化(JVirol.2015;89:6792-804),但其对Notch通路关键下游效应因子Hes1的影响尚不清楚。博士研究生刘喜娟等通过研究发现:HCMV感染破坏NPCs中Hes1的正常表达节律并下调其蛋白水平,病毒立即早期蛋白IE1参与这一过程;IE1与Hes1具有直接相互作用,且表现出潜在的E3泛素连接酶功能促进Hes1蛋白泛素化,进而通过蛋白酶体途径降解,而这一系列过程需要IE1蛋白AA451-475区段;后续研究又鉴定了细胞抗病毒因子Sp100A为HCMV-IE1的E3泛素化连接酶功能的另一底物,但器泛素化过程与AA451-475无关。这一研究揭示了HCMV感染下调NPCs中Hes1蛋白水平可能是其致神经发育异常的潜在新机制,也发现了HCMV重要病毒蛋白IE1的新功能;最重要的是该研究鉴定了首个具潜在E3泛素连接酶功能的HCMV病毒蛋白,填补了HCMV及疱疹病毒研究的空白,为HCMV感染的临床干预提供了新的思路和靶点。
 
该研究得到了国家自然科学基金以及国家重点基础研究发展计划(“973”计划)的支持。武汉病毒所神经病毒课题组刘喜娟为第一作者,罗敏华、赵非和曾文波为通讯作者。

Abstract
 
Congenitalhumancytomegalovirus(HCMV)infectionistheleadingcauseofneurologicaldisabilitiesinchildrenworldwide,butthemechanismsunderlyingthesedisordersarefarfromwell-defined.HCMVinfectionhasbeenshowntodysregulatetheNotchsignalingpathwayinhumanneuralprogenitorcells(NPCs).AsanimportantdownstreameffectorofNotchsignaling,thetranscriptionalregulatorHairyandEnhancerofSplit1(Hes1)isessentialforgoverningNPCfateandfetalbraindevelopment.Inthepresentstudy,wereportthatHCMVinfectiondownregulatesHes1proteinlevelsininfectedNPCs.TheHCMV72-kDaimmediate-early1protein(IE1)isinvolvedinHes1degradationbyassemblingaubiquitinationcomplexandpromotingHes1ubiquitinationasapotentialE3ubiquitinligase,followedbyproteasomaldegradationofHes1.Sp100A,animportantcomponentofPMLnuclearbodies,isidentifiedtobeanothertargetofIE1-mediatedubiquitination.AC-terminalacidicregioninIE1,spanningaminoacids451to475,isrequiredforIE1/Hes1physicalinteractionandIE1-mediatedHes1ubiquitination,butisdispensableforIE1/Sp100Ainteractionandubiquitination.OurstudysuggestsanovelmechanismlinkingdownregulationofHes1proteintoneurodevelopmentaldisorderscausedbyHCMVinfection.OurfindingsalsocomplementthecurrentknowledgeofherpesvirusesbyidentifyingIE1asthefirstpotentialHCMV-encodedE3ubiquitinligase.
 
罗敏华,女,1966年生,博士,研究员,中国科学院百人计划入选者。中国科学院武汉病毒研究所神经病毒学学科组组长。美国爱达荷大学(UniversityofIdaho)客座助理教授(Affiliateassitantprofessor)。在湖南医科大学(现中南大学湘雅医学院)完成本科(临床医学)、硕士学位(微生物学)、博士[与奥地利茵斯布鲁克大学卫生研究所(InstituteofHygiene,InnsbruckUniversity,Austria)合作,传染病学)]学习。
 
研究领域
 
主要从事人巨细胞病毒(HCMV)先天性感染致胎儿神经发育畸形机制研究。自1998起3次获得我国国家自然科学基金资助,部、省级项目多项,获得美国资助1项,参与完成NIH资助项目4项。主要发现:1.HCMV感染导致胚胎发育的主控基因-HOX基因表达异常。2.神经前体/干细胞(neuralprogenitor/stemcells,NPCS)及其分化的神经元和胶质细胞都为HCMV的容纳性宿主,且感染的神经元可长时间存活;另一方面HCMV感染可导致NPC丧失自我更新的能力(self-renew)。3.建立了HCMV持续/潜伏感染神经细胞模型。课题组主要进行多学科交叉领域:1.HCMV在神经系统中的潜伏与激活机制;2.HCMV感染对NPCs增殖和分化的影响及其机制等研究。近年在国内外核心期刊发表论文60余篇(代表性论文发表在JVirol,JNeurochem等杂志)。目前负责中国科学院“百人计划”、“973”、国家自然科学基金等研究项目。

 

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