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复旦大学徐建青团队Nature Microbiology揭示寨卡病毒感染神经细胞的新机制

2018-07-17 来源:中国病毒学论坛  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:2015年底在南美洲爆发寨卡病毒疫情。该病毒感染可导致新生儿小头畸形和其他严重神经系统疾病,引起了全世界的高度关注,被世界卫生组织宣布为全球关注的突发公共卫生事件。

 近日,复旦大学生物医学研究院/上海市公共卫生临床中心双聘教授徐建青团队在《自然·微生物学》(NatureMicrobiology)杂志上发表题为《AXL分子通过拮抗I型干扰素信号通路促进寨卡病毒感染星形胶质细胞》“AXLpromotesZikavirusinfectioninastrocytesbyantagonizingtypeIinterferonsignaling”的论文。该文主要对寨卡病毒入侵神经细胞的关键分子进行研究,揭示了寨卡病毒感染神经细胞的新机制。

 
2015年底在南美洲爆发寨卡病毒疫情。该病毒感染可导致新生儿小头畸形和其他严重神经系统疾病,引起了全世界的高度关注,被世界卫生组织宣布为全球关注的突发公共卫生事件。但是寨卡病毒如何感染神经细胞,特别是大脑发育过程中重要的星形胶质细胞的分子机制,一直是未解之谜,这严重制约了抵御寨卡病毒新技术的研发进程。
 
细胞膜表面分子AXL是TAM受体络氨酸激酶家族成员,是黄病毒潜在受体,有报道称AXL也是寨卡病毒的受体。徐建青团队采用星形胶质细胞作为研究模型,利用CRISPR/Cas9技术对AXL分子进行基因编辑,发现缺失AXL分子可显著抑制寨卡病毒感染神经细胞,并导致病毒感染的细胞凋亡。在随后的AXL和I型干扰素受体分子(IFNAR1)双敲除细胞中,发现在IFNAR1失活的条件下,AXL分子缺失并没有阻断寨卡病毒的进入与复制,寨卡病毒复制水平反而显著上调。这证明AXL分子是仅仅寨卡病毒感染神经细胞的重要“帮凶”,但不是寨卡病毒进入神经细胞的主要受体。
 
徐教授团队的进一步研究,证实AXL分子在寨卡病毒感染神经细胞中的作用机制,主要是通过STAT1/STAT2通路调控SOCS1分子表达,进而抑制I型干扰素信号应答,最终促进寨卡病毒在宿主细胞中复制(图1)。这一研究结果揭示了寨卡病毒感染神经细胞的新机制,为研发新型有效的寨卡病毒防御技术提供了生物学新靶点。
 
Abstract
 
Zikavirus(ZIKV)isassociatedwithneonatalmicrocephalyandGuillain–Barrésyndrome.WhileprogresshasbeenmadeinunderstandingthecausallinkbetweenZIKVinfectionandmicrocephaly,thelifecycleandpathogenesisofZIKVarelesswellunderstood.Inparticular,thereareconflictingreportsontheroleofAXL,aTAMfamilykinasereceptorthatwasinitiallydescribedastheentryreceptorforZIKV.Here,weshowthatwhilegeneticablationofAXLprotectedprimaryhumanastrocytesandastrocytomacelllinesfromZIKVinfection,AXLknockoutdidnotblocktheentryofZIKV.Wefound,instead,thatthepresenceofAXLattenuatedtheZIKV-inducedactivationoftypeIinterferon(IFN)signallinggenes,includingseveraltypeIIFNsandIFN-stimulatinggenes.KnockingouttypeIIFNreceptorαchain(IFNAR1)restoredthevulnerabilityofAXLknockoutastrocytestoZIKVinfection.FurtherexperimentssuggestedthatAXLregulatestheexpressionofSOCS1,aknowntypeIIFNsignallingsuppressor,inaSTAT1/STAT2-dependentmanner.Collectively,ourresultsdemonstratethatAXLisunlikelytofunctionasanentryreceptorforZIKVandmayinsteadpromoteZIKVinfectioninhumanastrocytesbyantagonizingtypeIIFNsignalling.
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