流感过后 你还记得“奥司他韦”吗？

《流感下的中年》刷爆朋友圈，变异的未知病毒就像恶魔一样，一点一点侵蚀着“姥爷”免疫力略有缝隙的身体；一步一步逼迫家庭成员充满漏洞的防范意识，无耐病毒太凶猛，生命太脆弱。

发生在别人身上的灾难是一声叹息，发生在自己身上的灾难却是永久的遗憾。

2月12日，国家卫生计生委副主任、国务院医改办主任王贺胜在北京的发布会上表述，全国流感疫情已经回落。国家卫生计生委对节日期间医疗安全管理进一步提出了要求，要求各医疗机构都安排好值班职守的医务人员，确保门急诊能够正常接诊，全国的急救中心也都安排好了24小时值班出诊的人员和救护车，为医疗救治提供保障。

还好，流感疫情已经回落。

但是，这场肆虐大江南北的流感给我们带来了许多的遗憾，许多庆幸，许多反思和许多……或许，我们似乎遗忘了什么。

护士、医生、医院……药品、药商、药企……奥司他韦

在这场流感之前，也许很多人不知道“奥司他韦”以及“达菲”；在这场流感爆发之时，人们渴求得到它，却奈寻不到它的踪迹，断货，断货，断货……；流感疫情已经回落，我们是否还记得它？是否还愿意了解它背后的故事。

小贴士：

奥司他韦（Oseltamivir）是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。

罗氏制药公司是奥司他韦的专利持有人，其生产的奥司他韦磷酸盐胶囊达菲是目前唯一的奥司他韦制剂。

奥司他韦于1996年首次合成，1998年2月26日获得美国专利，1999年10月首次在瑞典推出，随后进入加拿大、欧盟和美国市场，2002年获准在中国推出。

缘起：一张学术海报

1992年10月14日，科学家比朔夫贝格尔在洛杉矶一个学会年会上，发现了一张海报。海报的内容是一种代号GG167的化合物可以抑制流感病毒在小鼠体内的复制，这个研究成果就是日后的另一种抗击流感病毒的药物——1999年被FDA批准上市的乐感清（扎那米韦）。

当时，抗击流感病毒的药物有限，只能靠金刚烷胺和金刚乙胺两大“金刚”，但这两大“金刚”具有诸多不良反应，且容易耐药。GG167是直接抑制流感病毒繁殖的“神经氨酸酶”，切断了新病毒和旧细胞的联系，病毒无法感染新的细胞，也就抑制了繁殖。

GG167与“金刚”相比确实有独特的作用，但是比朔夫贝格尔清楚的认识到，GG167由于其化学结构特点，使它没法被肠道吸收，所以只能做成粉末喷剂，通过吸入肺里起作用，这会对使用者造成不便。

比朔夫贝格尔看到了这个缺陷，有了自己的想法，决定投入到对口服抗流感病毒的药物的研究中。

研药过程一波三折

比朔夫贝格尔如愿在吉利德公司成立了以自己为组长的研发小组，但研药过程却不如预想的那般顺利。

从计算机专家设计药物分子结构模型，到有机化学家开始按模型进行化学合成，最终再做动物实验。反反复复，历经三年，1995年底，终于得到了初步符合要求的化合物GS4071。不过令人失望的是，这个化合物经小鼠灌胃给药后，发现并没有被吸收进血液，也就是说，GS4071并没有解决GG167的缺陷！

研药小组并未灰心，最终又设计出了新的化合物GS4104，小鼠胃肠吸收进入血液，然后再转化成GS4071来产生抗病毒效应。

然而，动物实验仅仅是第一步。小鼠身上的成功不能宣布药物研发成功，因为还要经过大型动物以及人体身上的相继实验。但可喜的是，在大鼠、猴子、雪貂身上进行的实验，结果令人非常满意！只要最后一步，人体临床试验获得成功，此项药物研发就是真正的成功。

但在这时，吉利德公司面临一个巨大的困难。人体临床试验，非常复杂，像我们现在的临床试验一般分为I、II、III和IV期临床试验。耗资高达几个亿美元的临床试验对于当时的吉利德公司是个天文数字。

遭遇资金难题罗氏投入巨资

寻找合作公司投入资金并非是件容易的事，因为当时，平均5个临床试验的药物只有1个能获批，所以投资临床实验的风险巨大，如果最终没能成功或未能获批，投资公司所投入的资金也就付之东流。

1996年1月，吉利德公司开始就转让使用权和多家大药企谈判，罗氏成了最佳选择，同年9月30日，吉利德和罗氏达成协议，将GS4104的生产和销售权转让给罗氏。罗氏付给吉利德1千万美元继续试验，如果临床试验顺利，罗氏再付4千万美元，正式上市后，罗氏也会分一部分销售利润给吉利德。

解决生产原料：中国八角茴香

罗氏介入后，发现满足临床试验的原料是个大问题。吉利德科研小组使用奎宁酸做原料，而奎宁酸来自非洲的金鸡纳树皮，当地兵荒马乱，来源非常不可靠，当时科研小组的生产工艺方案也就100克级的生产水平，大规模临床试验量远远不够！

这时罗氏公司的化学家马丁·卡普夫提出一个新的合成办法，用莽草酸代替。莽草酸来源广泛，很多植物中都有，尤其是中国盛产的八角茴香里最多，价格也便宜，所以大批量生产的问题就这样得到了解决。

万事已俱备只待东风来

上市前的临床试验要做三期，第一期比较简单，效果也不错，这时罗氏公司按规矩接着付给吉利德公司4千万美元。第二期难度略高，需要超过100个流感病人接受实验，但当时并没有地区爆发流感，所以数量少之又少。为了实验进行，只得找了志愿者进行“人造流感”实验，用浸有流感病毒的棉签插入志愿者鼻孔，如果有感染，接着服药试验，最终结果也令人满意，比未用药对象的流感持续时间减少了几乎一半。

第三期临床试验，为了让药物在上市前更有说服力，决定从世界范围内爆发流感的地区招募受试者。为此，罗氏赞助了世界多个地区的流感预警系统，以便流感爆发时能及时获取开展招募。就这样，一直拖至1998年6月21日，志愿者例数才基本完成，不过欣慰的是，试验结果非常理想！

研药成功达菲问世

罗氏公司1999年3月24日向FDA提交申请，其后把GS4104正式命名为达菲，在1999年10月，达菲获得FDA批准上市，从最初研发到获批上市，用了7年时间。

然而此刻仅仅是上市工作完成了一半，新药上市前五年属于处方药，无法对公众进行广告宣传，而且价格偏贵，无法得到公众的认同。罗氏的推广团队使用了很多办法，比如在瑞士12个城市组织达菲知识巡回讲座，邀请记者参加新闻发布会，请专家就流感造成的经济损失进行宣讲等等。

不过难度仍然不小，就像一位罗氏产品经理回忆时说的“七十年来，我们一直告诉人们得流感后最好是卧床休息，而现在，我们要说服他们去看医生。”

改变人们的认知和就诊习惯一直都是非常困难的事情。

大部分药物从研发与上市都有着“奥司他韦”类似的故事，而资金困难是药企以及整个医药供应链不可避免的问题，希望公众能够给予药企尤其是原研药开发的企业更多的关注与支持，这样未来才有更好的药物来对付疾病的侵袭，更好的维护公众健康。