用基因编辑彻底治愈乙肝，此路可通？

乙型病毒性肝炎（乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种以肝脏病变为主的传染性疾病，每年在全球导致超百万人死亡。然而到目前为止，市面上并没有任何药物和疗法可根治乙肝。乙型肝炎病毒的持续感染是亟待解决的问题。

cccDNA几乎是乙肝病毒生命周期中最为重要的一环，是病毒复制扩增的模板。一旦患者出现抵抗力下降，乙肝病毒就会据此卷土重来。此外，整合入人肝细胞基因组中的乙肝病毒DNA也可能在某些情况下开始蛋白的表达及病毒核酸的复制。

ZFN、TALEN及CRISPR-Cas9等基因编辑系统是解决这一问题的希望。目前，利用基因编辑系统清除乙肝病毒cccDNA及基因组插入DNA已经在一些细胞模型及实验动物模型上得到了概念验证。其中，CRISPR相对来说是其中较为廉价、使用起来更为方便的工具。而使用基因编辑的方法彻底治愈乙肝，还需要解决以下一些问题：

1.目前测量cccDNA含量的方法欠准确，且容易被很多其他物质干扰。需要一个更为准确的测量方法评估基因编辑工具对cccDNA的切割作用及效率。

2.脱靶。需要尽可能降低基因编辑工具的脱靶率，让其精准破坏cccDNA等病毒核酸而不影响机体细胞的正常基因组及其他核酸序列。

3.提高基因编辑系统的体内递送效率。通过优化递送系统，将基因编辑工具准确高效地递送到需要编辑的细胞里。

4.尽量回避或克服免疫系统对基因编辑的影响。因为这些用于基因编辑及递送的工具，多是一些外源物质，可引起机体免疫或毒性反应。加速好不容易导入体内的基因编辑工具的清除，同时给细胞及机体组织造成伤害。

据IntelliaTherapeutics公司2017年10月的报告显示，动物试验中，虽然CRISPR-Cas9相关物质会迅速被身体清除，但仍具有如前所述较高的基因编辑效率。另外，该公司检测了多次体内注射LNP+CRISPR-Cas9表达系统产生的影响，结果显示非人灵长类动物不仅对此耐受良好无明显不良反应，且被编辑肝细胞比例得到了进一步提升。

如果情况属实，那么说明即使是体内预先就存在对于Cas9等物质的免疫记忆，再次接触Cas9对机体造成的影响也是可控的。当然，这还需要未来更多动物实验及临床试验的进一步验证。而这些结果同时也为未来乙肝的基因编辑治疗打下了基础。

因此，可以说利用基因编辑彻底根治乙肝的想法是很有希望实现的。但是，从目前的情况看，该方法要真正开始发挥治病救人的作用还有相当相当长的一段路要走。而在这长长的路途中，是否会有其他更为便捷有效的替代性疗法出现也不得而知。

未来，让我们拭目以待。

拓展阅读：传统乙肝药耐药怎么办？

随着抗病毒治疗药物的广泛应用，乙肝病毒耐药变异成为困扰临床医师的重大难题。近日媒体报道，中国目前有超过10万乙肝患者发生耐药。中国工程院院士庄辉教授认为，乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。

在乙肝治疗中，耐药情况一旦发生，原本有效的抗病毒药物的抑制病毒复制能力就会大大降低。同时，耐药会导致病情反复、疾病进展等不良后果，而药物之间的交叉耐药也会给后续治疗的选择带来极大的困难。

拉米夫定耐药

1、加用或改用阿德福韦。

2、改用恩替卡韦（一天两片）。

3、改用Truvada（恩曲他滨和替诺福韦的复合制剂）。

4、加用替诺夫韦。

阿德福韦酯耐药

1、加用替比夫定或改用替比夫定；加用或改用拉米夫定。

2、加用恩替卡韦。

3、改用恩替卡韦。

4、改用Truvada。

恩替卡韦耐药

1、加用阿德福韦。

2、改用阿德福韦。

3、加用替诺夫韦。

4、改用替诺夫韦。