这个深海发现，40年无抗结核新药的局面有望被打破！

　　深海生境特异、物种多样，深海生物资源一直是国际社会关注的焦点之一。近日，我国科学家从深海放线菌中发现了具有抗结核杆菌系列活性物质，通过生物合成技术优化改造获得低细胞活性、强抗结核杆菌活性的化合物怡莱霉素E。

　　来自深海的抗生素

　　1977年，美国“阿尔文”号深潜器在太平洋的加拉帕戈斯群岛附近2500米的深海热液区，发现了完全不依赖于光合作用而独立存在的生态系统。这说明深海并非生命的荒漠，它蕴藏着种类多样、数量巨大的海洋生物新物种。

　　深海环境营养匮乏，生活在深海的微生物为了争夺生存空间，会产生抗生素抑制周边微生物的生长。我国科学家从2011年开始就利用这一化学生态学原理从深海微生物中筛选抗菌活性物质。

　　经过历筛选，他们发现了一株深海（-3560米）来源的放线菌发酵提取物对抗耻垢分枝杆菌具有较强的选择性抑制活性，并对肿瘤细胞增殖具有一定的抑制活性。发现菌株以后，科研人员对其进行了基因组测序及分析、发酵优化和活性次级代谢产物的追踪、分离、制备，利用多种色谱技术及单晶衍射技术确定了6个活性天然产物的结构及其立体构型，命名为怡莱霉素。而后，科研人员综合利用生物信息学、分子生物学和天然产物化学等手段阐明了怡莱霉素的生物合成机制，利用基因工程技术构建了定向生产新结构衍生物怡莱霉素E。

　　进一步的活性分析结果显示，通过基因工程改造得到的新结构衍生物怡莱霉素E的体外抗结核活性是目前一线抗结核药物活性的30倍，并且怡莱霉素E对乳腺癌等肿瘤细胞也显示一定抑制活性，对正常细胞的毒性较低。整个研究历时5年，该研究为新型抗结核药物的进一步开发提供了化学实体。

　　现有抗结核药物

　　目前临床上应用的抗结核药物有异烟肼（H，INH）、利福平（R，RFP）、链霉素（S，SM）、吡嗪酰胺（Z，PZA）、乙胺丁醇（E，EMB）、对氨基水杨酸（P，PAS）、卡那霉素（K，KM）、氨硫脲（T，TB1）、卷曲霉素（CP，CPM）、紫霉素（VM）、乙硫异烟胺（1314Th）和丙硫异烟胺（1321Th）、利福定（RFD）、利福喷丁（DL，473）和氨纱霉素（LM，427）。这些都是上世纪70年代以前研制的结核药，此后40年无新的抗结核药物出现。虽然在2012和2014年，美国食品和药物管理局与欧盟委员会先后批准了贝达喹啉（Bedaquiline）和日本大冢制药的地依麦迪（Delamanid）与其他抗结核药物联合使用治疗多重耐药结核杆菌的感染，但这两个药物依然存在副作用严重并且价格昂贵的问题，临床应用受到一定限制。

　　结核病治疗需要新药出现

　　时至今日结核病依然是最为严重的传染性疾病，该病死亡率已经超过HIV，位居传染性疾病之首。世界卫生组织《2016年全球结核病报告》显示，2015年，全世界新发结核病数量约为1040万例，并且当年有140万人死于结核病。多重耐药和泛耐药或全耐药结核菌株在迅速增长，加上结核病与HIV并发感染等情况的出现，给当前本已严峻的结核病防控形势带来了新的挑战，因此对高效低毒的新型抗结核药的需求日益迫切。而怡莱霉素E的发现就为新型抗结核药物的开发奠定了坚实的抗结核杆菌活性物质基础。