丙肝口服抗病毒新药会降低肝癌风险吗？

2017-12-06 来源：菊梅健康订阅号标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：丙肝的抗病毒治疗药物从开始的普通干扰素（IFN），到IFN联用利巴韦林（RBV）直至聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合RBV，持续病毒学应答（SVR，指抗病毒治疗停药后12或24周病毒仍检测不到）达到40%~80%以上。

　　丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染是肝癌发生的重要原因之一，全球范围内HCV现症感染者约有8000万人，其中我国近1000万。HCV相关HCC发生率在感染30年后为1%~3%，主要见于肝硬化和进展期纤维化患者，一旦发展为肝硬化，HCC的年发生率高达2%~4%。

　　丙肝的抗病毒治疗药物从开始的普通干扰素（IFN），到IFN联用利巴韦林（RBV）直至聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合RBV，持续病毒学应答（SVR，指抗病毒治疗停药后12或24周病毒仍检测不到）达到40%~80%以上。2011年后，小分子口服直接抗病毒药物（DAAs）使SVR进一步升至90%~99%以上。但近期有报道称在DAAs治疗获得SVR后HCC的发生率或复发率并未如预料中有所降低，甚至有所升高，引起了学术界的极大关注。丙肝患者抗病毒药物治疗达到SVR后，到底对肝癌的发生有何影响呢？

　　一.IFN抗病毒治疗对HCC发生率的影响

　　在慢性丙型患者中SVR对HCC发生率的影响

　　美国学者El-Serag等一项超过20000例慢性丙型肝炎（CHC）患者的研究中，经IFN为基础治疗取得SVR与未取得SVR组年化HCC发生率分别为0.33%和1.32%。台湾Yu等一项1619例CHC患者平均超过5年随访期的研究中使用IFN抗病毒治疗并取得SVR相较未接受治疗组能够显著减低HCC发生率（1.7%vs.9.6%，P＜0.0001），在治疗方式方面，IFN单药与IFN联合RBV在HCC发生发面并无明显差异。可见CHC患者接受IFN/Peg-IFN治疗后的SVR可以显著减低HCC的发生，且与联用RBV相关性并不明显。

　　在进展期肝病患者中SVR对HCC发生率的影响

　　Cardoso等报告的127例桥接纤维化及180例丙型肝炎肝硬化患者在经IFN为基础的抗病毒治疗后，HCC发生率在SVR组（1.24/100人年）及非SVR组（5.85/100人年）间存在显著差异（P＜0.001）。支持IFN抗病毒治疗取得SVR后能够减低HCV感染相关肝纤维化甚至肝硬化患者发生HCC风险。

　　也有研究表明即使在IFN抗病毒治疗应答效果不佳的群体中，HCC的发生率同样有所下降。IFN抗病毒治疗在预防HCC方面的作用并不完全取决于是否取得SVR，只是在SVR组中此种效果更为明显。即使在应答效果不佳的人群中，IFN治疗仍能够减低HCC的发生风险。但是，持续小剂量IFN治疗的大规模随机对照试验研究却提示延长IFN治疗并不能减低HCC发生风险。

　　可见IFN治疗HCV感染并获得SVR，能够显著减少HCC的发生，尤其在尚未进展至严重肝纤维化或肝硬化之前，此种作用更为明显。

　　二.DAAs治疗对HCC发生率的影响

　　DAAs使绝大多数HCV感染者包括已经进展至肝硬化失代偿期的患者都可以在显著缩短的疗程内获得更高比例的SVR，这能否减少肝癌的发生，是众多学者和广大患者关心的问题，近期有学者在DAAs能否减低HCC发生风险方面提出了疑问。

　　西班牙Reig等在对58例（55例肝硬化）既往有HCC病史但接受过抗肿瘤治疗且已“完全反应”（即影像学确诊无肿瘤残余或已完全坏死，且无其他不明性质结节）的DAAs抗HCV患者平均5.7个月的随访期内，16例（27.6%）确诊肿瘤复发。另一项纳入了344例丙型肝炎肝硬化患者，在接受DAAs治疗获得了SVR后24周的随访中，共计26（7.6%）例确诊HCC，提示在接受DAAs治疗的肝硬化患者中，HCC的早期发生率并未明显下降，而既往有HCC病史患者的复发率依然较高。

　　然而，一项来自我国报道的31例既往有HCC病史的患者接受DAAs治疗后，在其平均15.0个月HCC复发率为0。解放军302医院纪冬等正在进行的一项样本量超过1000例的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（P-R）与DAAs治疗后HCC发生率的匹配研究，平均33个月的随访期内，HCC的发生率在DAAs组与P-R组并无显著的统计学差异（P=0.07）。

　　根据在2016年第67届美肝会上呈报的结果，目前来看，在慢性肝炎、肝硬化患者中使用DAA，没有升高HCC风险，但是有学者提出，DAA治疗对于既往有肝癌病史的患者或既往未发现的有微小肝癌病灶的患者可能会产生不利影响，所以，建议丙肝患者尤其是有肝硬化的患者，通过DAA治疗后获得SVR后，不能放松对肝癌的定期检测。

　　总结与展望

　　根据现有资料，我们认为，DAAs治疗丙肝和IFN一样均可降低HCC的发生率，DAAs与IFN治疗后取得SVR的患者HCC发生率无显著性差异，但是由于DAAs治疗的患者中含有重度肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化以及有肝硬化基础的HCC患者，这部分人群为IFN治疗的禁忌证，既往几乎没有同等的可比较的数据。过去20年中的多项临床研究已经证实IFN治疗所取得的SVR能够显著降低HCC的发生风险，但是目前DAAs相关研究多数或样本量较小、或随访时间较短，且多非严格的随机对照试验，仍有待更多、更严格的研究来阐明DAAs治疗与HCC发生的关系。

　　除HCV单纯感染外，重叠有HIV、HBV感染病例中DAAs的应用亦有待研究，已有研究提示DAAs在治疗HCV/HBV重叠感染的病例中有再激活HBV的潜在可能性，那么在这些特殊人群中DAAs是否会对HCC的发生有其他的影响也需要进一步观察研究。

　　相信随着越来越多的研究的进行，我们对HCV相关疾病治疗的认识会更加全面，从而使得更多的患者从中受益。