抗PD-1治疗，乙肝治愈的新希望？

2017-12-05 来源：菊梅健康订阅号标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：程序性死亡受体-1（programmeddeath-1，PD-1）是一个重要的免疫哨点分子，在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活。近年来，PD-1及其配体（PD-L1）抑制剂成为肿瘤免疫治疗的明星，但在乙肝治疗中少有研究。

　　对于慢乙肝患者来说，乙肝表面抗原（HBsAg）的消失或血清转换（伴或不伴HBsAb的出现），意味着理想的治疗终点的实现，临床上称之为“功能性治愈”（functionalcure）。如果能达此终点，可使生化指标（主要是肝功）持久复常、炎症坏死减轻或消失，纤维化进展停止甚至逆转，肝硬化和肝癌的发生率降低，同时人体免疫系统可长期有效抑制病毒复发。但是，目前的抗病毒治疗很难实现这个目标。

　　程序性死亡受体-1（programmeddeath-1，PD-1）是一个重要的免疫哨点分子，在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活。近年来，PD-1及其配体（PD-L1）抑制剂成为肿瘤免疫治疗的明星，但在乙肝治疗中少有研究。在慢性乙肝感染中，T细胞免疫、特别是病毒特异性T细胞免疫在控制乙肝病毒感染和清除病毒中发挥核心作用，T细胞免疫耐受和特异性T细胞耗竭是病毒持续性感染和难以清除的主要原因，T细胞高表达的PD-1分子被认为在T细胞耗竭的过程中起到重要作用。

　　针对乙肝患者进行抗PD-1治疗，是否能够再次激活对乙肝病毒的免疫，达到消除乙肝病毒的目的，成为2017年美国肝病年会（AASLD）关注热点之一。一项来自新西兰奥克兰大学联合吉利德公司的研究，观察了PD-1抗体Nivolumab对HBeAg阴性慢乙肝的效应，表明使用Nivolumab能够恢复HBV特异性T细胞应答，在22例患者中有20例体内乙肝HBsAg的滴度下降，其中有1例患者在使用20周时实现了HBsAg消失，并出现抗-HBs血清转化。同时，这些患者体内HBsAg特异性T细胞也显著增加，提示抗乙肝病毒的免疫功能得到了一定程度的恢复。

　　另一项大会发布的研究成果表明，可溶性程序性死亡受体1（solubleprogrammedcelldeath1，sPD-1)的水平可作为慢乙肝患者自发性HBsAg血清学转换的关键预测指标。本研究的对象来自台湾著名REVEAL队列中1991-1992期间招募的30至65岁4155名未患肝癌的HBsAg阳性慢乙肝患者。直到2004年这些人均未接受抗病毒治疗。在13年的随访期间，有1046名初始HBsAg(+)，HBeAg(-)，HBVDNA水平始终低于检测下限的患者最后被纳入分析，其中390人达到了自发性乙肝表面抗原血清学转换。研究发现，血清的sPD-1水平与血清乙肝表面抗原定量（qHBsAg）的逐年下降及HBsAg血清学转换相关，即基线sPD-1水平越低的人，发生自发性乙肝表面抗原血清学转换的几率越高，其中基线sPD-1水平<125pg/ml组的人群，自发性乙肝表面抗原血清学转换的几率高达67.9%，调整后的相对几率是基线sPD-1水平≥4000pg/ml组人群的14.6倍。

　　研究还发现，在慢乙肝患者中sPD-1水平的由≥4000pg/ml下降至<125pg/ml可以预测HBsAg血清学转换。这项研究提出sPD-1可以作为一个全新的免疫耗竭标志物，识别那些有较高希望获得HBsAg血清学转换，即达到功能性治愈的患者。

　　以上两项研究表明，PD-1分子不但可以作为评估乙肝患者免疫状态、预测临床终点的分子标志物，还是重要的治疗靶点。相信通过对PD-1相关机制的进一步研究，可以发现更多新的治疗靶点。在丙型肝炎病毒能够达到根治的今天，针对PD-1/PD-L1的新药物、新疗法是否会成为抗乙肝病毒治疗研究大军中的一丝甘霖，让我们拭目以待。

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