EACS 2017：ABX464减少HIV病毒库，但病载反弹不会延缓

　　ABX464是让人期待的刺激感染细胞清除艾滋病毒的新药，减少了HIVDNA在体内的储量，但是不幸地是当抗逆转录病毒治疗中断时，病毒载量的反弹并不会延缓。根特大学的LinosVandekerckhove在意大利城市米兰举行的第16届欧洲艾滋病临床协会大会（EACS2017）上对此事做出了报告。

　　减少艾滋病毒感染者的规模被视为实现艾滋病毒感染治疗的一个重要步骤。HIV整合到体内的免疫系统细胞中，直到细胞被激活。在这一点上，细胞中的HIVDNA开始复制，导致新的HIV病毒粒子将从细胞中释放的生产过程中，继续感染其他细胞。

　　每天有非常少量的艾滋病毒在接受抗逆转录病毒治疗人群的这些细胞中释放，但立即被抗逆转录病毒治疗清除。

　　当治疗停止时病毒载量迅速反弹，通常在几周之内上升到治疗前的病毒水平。

　　目前还不清楚的是，减少艾滋病病毒的储存是否会减缓这一进程。一些人在HIV检测不到停止治疗后，已经长时间没有病毒反弹，尽管使用高灵敏度的检测方法无法检测到HIVDNA。或者在非常低的水平上进行检测，但是这些病毒仍然存在足够的病毒DNA，从而在停止治疗后几个月内最终导致病毒反弹。

　　尽管有这些发现，但艾滋病毒疗法的研究人员仍然希望，缩小水库可以使免疫系统在不完全消除病毒的情况下控制艾滋病毒，而且不需要终生抗逆转录病毒治疗，即所谓的功能性治疗。

　　迄今为止，研究减少艾滋病毒库的研究发现，在延长抗逆转录病毒治疗后，细胞内HIVDNA的减少幅度不大。最大幅度的减少是在一些儿童和成人身上观察到的，他们是在感染HIV病毒后的几天或几周内就开始接受治疗。

　　其他研究也研究了被设计来激活HIV感染细胞和清除这些细胞的HIVDNA的药剂的影响，但发现只有适度的效果，而且有相当大的毒性。

　　寻找其他能够更深刻地减少感染HIV病毒的细胞数量的药物，如果没有不可接受的毒性，对于探索治疗HIV感染的可能性是必不可少的。

　　众人期待的治愈新药

　　ABX464是法国制药公司Abivax开发的一种新型药剂。

　　ABX464通过干扰Rev的活动，阻止艾滋病毒的复制。Rev是制造完整的HIVRNA的一种蛋白质。当艾滋病毒暴露于ABX464时，会产生无法用于产生新病毒的短片段RNA。相反，当艾滋病毒在细胞内复制时，这些片段产生的小肽会迁移到细胞表面。一旦它们到达细胞表面，这些HIV肽就会使免疫系统警觉到感染了HIV病毒的免疫细胞。免疫反应可以消灭这些感染hiv的细胞。

　　从理论上讲，ABX464应该可以减少在体内形成HIV的HIV感染细胞的数量。这种药物的有效性可以通过测量细胞艾滋病毒DNA的水平来评估。

　　在2016年的逆转录病毒和机会性感染会议上，ABX464已经被证明可以减少艾滋病病毒的病毒载量。六个人中就有四人接受了最高剂量(每天150毫克)的病毒载量减少了0.5log10拷贝数以上。

　　根特大学(UniversityofGhent)的LinosVandekerckhove报告了一种IIa随机试验ABX464或安慰剂的结果：

　　这项研究招募了30名艾滋病患者，他们在加入这项研究前至少8周接受了darunavir单一疗法的治疗，并且病毒载量低于50拷贝/ml。在进入这项研究之前，参与者已经接受了5.6年的抗逆转录病毒治疗。研究参与者主要是男性的白人。

　　参与者随机加入ABX464，每天服用50mg或150mg，以达到他们现有的治疗方案，或者接受安慰剂。这项研究是双盲。28天之后，如果病毒载量超过1000份/ml，所有参与者都中断治疗，恢复治疗。

　　该研究评估了在第0天和第28天的综合细胞DNA和总细胞HIVDNA的水平，以及在治疗中断后病毒负荷反弹的时间。

　　八名研究参与者在一项协议修订增加每日剂量至150mg之前，服用了一剂ABX464剂量的50mg。

　　26名参与者完成了28天的治疗中断。8人中有2人在安慰剂组，20人中有2人的ABX464组停止治疗。ABX464组的中断是由于过早的病毒反弹和不良事件。

　　经过28天的治疗，ABX464组中有8个被归类为应答者(53%)，HIVDNA的减少超过25%(平均变化-186DNA拷贝/百万PBMCs，而没有安慰剂组)。在应答者中，总HIVDNA的平均减少为38%。

　　基线艾滋病毒水平低于50DNA拷贝/百万PBMCs在ABX464组中有5个，两个安慰剂组被排除在应答者分析之外。

　　在ABX464组(无响应者)有七名参与者，艾滋病毒DNA水平上升了67个DNA拷贝/百万PBMCs。

　　平均基线HIVDNA的应答者和无应答者没有明确公布，但他们的基线HIVDNA从146个拷贝/百万PBMCs到961个拷贝/百万PBMCs不等，基线HIVDNA水平和病毒库减少没有明显关联。在Abx464组的17人中（病毒库大小平均下降131个拷贝/百万PBMCs），整合型HIVDNA数量降低大于25%的有7人（整合型HIVDNA最可能导致HIV复制），安慰剂组有两人（下降41拷贝/百万PBMCs）。应答者平均减少55%。

　　尽管这些HIVDNA出现减少，但中断治疗后，ABX464组和安慰剂组的病毒反弹无延迟，表明HIVDNA的降低程度不足以影响到病毒复制反弹速度。

　　最常见的不良事件是轻度至中度腹痛和头痛（1级或2级），1例因腹痛而停用研究药物。

　　更长的ABX464治疗期研究

　　后续的研究将着眼于更长的ABX464治疗期(84天)，同时需要在最近感染和慢性感染的患者中达到最大程度的降低HIV病毒载量。

　　然而，在他的演讲后，LinosVandekerckhove质疑进一步的治疗中断研究是否会提供有用的信息，而没有更有效的药物来清除HIVDNA。他说：“我们需要更大程度的减少艾滋病毒DNA——作为一种总体策略，我不会推荐它。”