斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们有一个新发现,可以加速研制成功的HIV疫苗。
科学家们发现,在HIV包膜蛋白上,在一个重要的病毒功能位点上,一小群被称为聚糖的糖分子,是能作为广泛中和病毒抗体的关键“锚”点。因此,未来的候选疫苗可能包括这些糖能聚集在其特异性病毒靶点中,以便最大限度地发挥刺激有效抗体应答的反应。
TSRI免疫学和微生物学教授及首席研究员丹尼斯·伯顿(DennisR.Burton)说:“我们在这项研究中获悉,抓住这些聚糖可以成为艾滋病毒有效免疫应答的一个非常重要的早期步骤,据了解,我们相信我们可以设计出更好的候选疫苗。”
这项研究发表在9月的《ofimunity》杂志上,这是世界各地科学家利用HIV感染者分离的抗体来引导成功疫苗发展的一项广泛的逆向工程研究的一部分。
这是一种与传统疫苗设计背离的方法。自上世纪80年代中期以来,传统的疫苗设计一直是在易感人群中开发和测试,但没有成功。HIV是一种变异程度巨大的病毒,有成千上万种不同的病毒株。传统的疫苗通常只攻击一种病毒株,因此在现实世界的情况下这些疫苗通常是无效的。
在研究艾滋病毒感染者的血液时,科学家成功地识别出了少量针对不同病毒株的抗体。这些“广泛中和”的抗体(bnAbs)能够成功地打击病毒的保守结构,这些保守结构通常是一些关键的病毒功能。一些bnAbs可以阻断几乎所有HIV病毒株的感染。然而,在只有一小部分受感染人群中发现了bnAbs,其数量太少,无法清除病毒。所以,伯顿和其他研究人员正试图设计疫苗,促使这些bnAbs的数量大到足以提供有效的保护。
在这项研究中,TSRI的科学家,包括第一作者RaieesAndrabi,是伯顿实验室的博士后研究助理,专注于一个特别有效的bnAbs家族,即VRC26,几年前从南非获得的血液中,从hiv感染的人身上分离出来(代号为CAP256)。
VRC26抗体通过紧紧抓住病毒包膜蛋白V2顶点(V2apex)部位来中和HIV。这种操作是为了防止病毒包膜结构发生改变而其形状,从而抑制宿主细胞感染。VRC26抗体特异性地结合到难以到达但相对不变的病毒蛋白序列,以及附近的两个聚糖链。
免疫系统不能立即在疫苗接种后产生这些抗体,因此从bnAbs(如VRC26)逆向工程化艾滋病毒疫苗是一个很大的挑战。人类的初始抗体生产库—B细胞池,可以产生一些与HIV相同的V2顶点目标结合较弱的抗体。但是,只有经历过多轮目标病毒打击和抗原受体调整,抗原受体基因发生了突变后的B细胞,这种细胞系可产生VRC26bnAbs。因此,原则上,成功的疫苗必须刺激该细胞系B细胞后,然后沿着相当狭窄的进化道路哄骗他们,直到它们已经改变得足以提供抗体有效的抵抗艾滋病毒。
因此,Andrabi分析了在HIV感染过程中,CAPC166血液中VRC26谱系的B细胞如何变化。主要的发现是早期强化对V2靶点聚糖的依赖似乎是非常重要的。没有它,B细胞更有可能摆脱VRC26路径,从不产生bnAb。。
Andrabi说:“随着周围病毒蛋白的改变,这些聚糖基本上为这个谱系中的抗体提供了一个'锚'。病毒因此无法逃脱,最终,随着VRC26B细胞的进化,它们产生的广泛中和抗体变得越来越多。”
对于VRC26bnAb的发展来说,V2的顶点的糖是很重要的,这表明针对这一区域的疫苗应该引起与这些聚糖结合的抗体。Andrabi说:“在这种与糖相关的途径中,抗体生成B细胞的成熟可能是通过接种疫苗诱导有效的VRC26反应的关键。”
TSRI科学家们正在继续研究针对HIV病毒的研究,以寻找有效疫苗设计的线索,但随着让抗体与多糖结合的靶向疫苗开发提上日程,针对V2顶点的聚糖将被置于最优先研发级别。
Burton说:““我们已经对这项新设计开展免疫实验,结果很快就会公布。”
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