DAA不是神药（二）!

　　一.DAA疗效并不是千篇一律的好

　　2015美肝会上关于DAA的大会报告多是与DAA的疗效有关，各个DAA厂家都对于自家DAA的良好疗效做了汇报展示.

　　我们发现，以上均为多种DAA药物组合的疗效，DAA单药的使用几乎是退出了历史的舞台。虽然仍然还有关于Sofosbuvir+RBV的相关研究，但其疗效并无太多优势且耐药复发问题相对严重。大会摘要1057的HCV-TARGET研究表明Sofosbuvir联合RBV治疗基因2型和基因3型丙肝患者的SVR12分别为84.9%和61.7%，因此SOF/RBV治疗基因3型患者疗效并不理想。

　　大会摘要1164中也再次证明SOF/RBV治疗基因3型患者疗效不佳，特别是对肝硬化患者。

　　综上所述，并不是所有的DAA对于所有基因型的丙肝患者都有好的疗效，且不再推荐DAA单药治疗。患者需要较全面了解各种DAA的利弊后再确定用何种药物进行治疗。

　　二.DAA耐药问题已引起广泛关注

　　DAA的耐药问题已经引起了广泛的关注，关于DAA的耐药的研究越来越多，包括从全基因水平上的数据挖掘研究以及直接测序检测各种DAA组合药物治疗丙肝患者的耐药情况的研究。

　　1.大规模的丙肝DAA耐药相关突变体研究

　　大会摘要1044是胡鹏教授团队通过对GenBankHCV基因组数据的挖掘来评估丙肝DAA耐药相关突变体（DAARAVs）的全球流行情况。此分析从GenBank中搜集了1459条全长的HCV序列，其中70.7%具有至少1个优势耐药突变体。从地理位置上来看，RAVs发生频率最高在亚洲(87.7%)，接着是非洲(73.8%)，欧洲(69.0%)和美洲(63.3%)。GT6序列的RAV发生频率最高(83.8%)，然后是GT2(83.2%)，GT4(77.6%)，GT1(67.6%)和GT3(50.0%)。

　　分别有46%，30.6%和10.8%的序列存在NS5A抑制剂RAVs、NS3蛋白酶抑制剂RAVs以及两者组合的RAVs。但是NS5B核苷酸抑制剂（NI）以及基于NI的组合的RAVs并不常见（<3%）。总的来说，DAARAVs的全球的流行率很高，NS5A和NS3抑制剂的RAVs是主要检测到的RAVs。

　　大会摘要91研究了不同地区基因1型患者的治疗前NS5A耐药相关突变体的流行情况以及其对LDV/SOF治疗疗效的影响。本研究对17个国家的5000多例患者进行NS5ARAVs检测。结果发现不同地区、种族和民族间的NS5ARAVs流行情况无明显差别。在GT1a患者中，治疗前有NS5ARAVs的患者的SVR率较低（72%）。因此，NS5ARAVs会影响GT1a患者LDV/SOF治疗疗效。

　　2.DAA耐药相关突变体对疗效的影响

　　虽然最近也有很多DAA的研究表明某些RAVs的出现并不会影响患者的治疗疗效。但是这并不代表所有的DAARAVs都是不影响治疗疗效的。我们从美肝会的相关研究进展中可以发现有些DAARAVs还是会明显影响患者SVR的。

　　Sofosbuvir治疗GT1b患者时C316NRAV可导致SVR显著降低

　　大会摘要1055研究发现与HCVGT1a患者相比，NS5B聚合酶的C316NRAV更常在HCVGT1b患者检出。SOF+RBV或SOF+PEG-IFN+RBV治疗GT1b患者时，C316N与SVR显著降低有关。GT1b患者中，无RAVs的患者SVR率显著高于有C316NRAV的患者（87.5%vs.50%；p<0.001）。

　　RAVs对Daclatasvir/Asunaprevir双口服治疗方案SVR的影响

　　大会摘要1191研究评价了日本真实世界中daclatasvir(DCV)+asunaprevir(ASV)治疗的疗效和安全性。研究结果发现无NS3和NS5ARAVs患者的SVR4为97%(143/148)。基线有NS3RAVs、NS5A-L31RAVs、Y93RAVs的SVR4分别为53%(9/17),91%(10/11)和73%(30/41)。可发现RAVs可导致DCV/ASV治疗SVR的降低。

　　大会摘要1097研究也评估了患者RAVs对DCV/ASV治疗疗效的影响。研究结果发现76.9%（280/494）NS5A-Y93野生型患者获得了RVR，但是具有Y93H突变体的患者仅有54.2%（13/24）获得了RVR。Y93组SVR4为89.6%，Y93H组为45.5%，93Y组的RVR和SVR均高于93H组。NS5A-Y93H突变体会影响DCV+ASV治疗的RVR和SVR。

　　大会摘要1062,1064,1159都从不同的角度证明了某些RAVs（NS5A-Y93H等）可影响DCV+ASV治疗的疗效，且既往有Simeprevir治疗史的患者不宜选用DCV+ASV方案进行治疗。

　　综上所述，已经有非常多的关于DAA的RAVs的相关研究都表明了某些DAARAVs会影响某些DAAs治疗的疗效。因此选用DAA治疗的患者需要在治疗前检测基线RAVs来优化DAAs的治疗策略。

　　三.DAA的药物安全性问题

　　我们先回顾一下FDA关于DAA药物相关安全性问题的警告。

　　2015年美肝会中也有许多关于DAA药物安全性问题的相关报道。

　　1.DAA的药物药物间相互作用（DDI）

　　大会摘要1200,1052及1131研究均是对于丙肝患者的并发症及联合用药进行了大样本量的分析。研究发现丙肝患者中有许多都是具有并发症且有同时服用其他药物的。而许多药物与DAA药物都具有药物药物间相互作用（DDI）的潜力。因此有并发症和正在服用其他药物的患者需要慎重的选择DAA药物治疗，以免发生DDI而导致不良后果。

　　大会摘要1093则针对HIV/HCV共感染患者的使用DAA治疗的DDI研究进行了报道。许多正在使用cART方案进行治疗HIV/HCV共感染患者对新的DAAs方案具有潜在的DDI。因此需要肝病、HIV专家和药理学专家密切合作来管理这类患者。

　　2.DAA药物的不良反应

　　慢丙肝患者采用基于索非布韦方案治疗发生心律失常

　　大会摘要1194对sofosbuvir治疗造成的心律失常进行了分析。作者对其医院2014年1月2日至2014年12月31日采用索非布韦治疗的患者进行了心律失常发生率的前瞻性分析。在415例采用基于索非布韦治疗患者中，首日发现了5例（1.2%）严重心律失常，包括三例心脏传导障碍。因此，索非布韦可能有心脏毒性。索非布韦的心脏毒性机制需要进行确定。有心律和心脏传导失常史的患者需要特别注意，在使用索非布韦治疗的前五天需要进行仔细监测，如动态心电图记录。

　　HCV患者接受基于索非布韦方案治疗时可出现肾功能损害（RI）

　　大会摘要1099表明基于SOF治疗方案中可逆的肾功能损害的发生率为4-5%。晚期肝病患者，特别是存在腹水的以及那些之前就具有肾损害的患者更易产生肾功能损害。当考虑使用基于SOF方案时，建议监测患者的肾脏功能以及进行标准的肾保护措施。

　　HCV基因1b型患者采用双口服DCV+ASV治疗时易发生免疫过敏性不良反应

　　大会摘要1059研究发现采用DCV+ASV治疗时，免疫过敏性不良反应如发热，血清CRP水平升高和嗜酸粒细胞增多较常发生。肝脏损伤也较常发生，主要是由于ASV的毒性作用。

　　综上所述，DAA药物存在许多不确定的安全性问题，亟需研究者进行深入的研究，也需要受到广大患者的重视。

　　四.DAA药物的成本效益比好吗？

　　我们都知道DAA药物的价格都是非常高的，对于我们中国丙肝患者来说，使用DAA药物治疗并不一定会具有好的成本效益比。中国丙肝患者使用长效干扰素联合利巴韦林治疗已能达到高于80%的SVR，因此DAA药物值得患者去等待吗？

　　大会摘要1536是北京302医院的团队对我国现实生活中HCV基因1型患者采用sofosbuvir联合ledipasivir治疗的成本效益比分析。研究结果表明，虽然相比标准治疗方案，无干扰素方案显著增加了治疗疗效，但是对于大多数中国HCV基因1b型患者来说，无干扰素方案不是具有成本效益比的选择，因为无干扰素方案的花费高，而中国的人均GDP相对较低。降低成本以及缩短疗程可能可以改善成本效益比。

　　肝霖君根据2015AASLD中DAA的相关进展与大家分享了DAA的相关信息。我们不否认DAA确实提高了丙肝患者治疗的疗效。但是患者不可盲目追求，随意使用。DAA药物存在着耐药，安全性，成本效益比等多方面的问题，患者需要权衡利弊来确定是否选用DAA治疗。而现今国内并无DAA上市，患者通过不正规方式拿到的DAA可能存在着各种安全和管理的隐患，患者应理性思考。对于确诊慢丙肝的患者，若无干扰素禁忌，应立即使用标准方案长效干扰素联合利巴韦林进行治疗。