该不该泼DAA的冷水？

　　随着DAA为丙肝患者带来的高治愈率，人们开始关注其的长期应答以及对于疾病进展的影响情况。

　　一不留神，DAA治疗对于肝癌发生率和复发率的影响的文章唰唰唰的占据了这几期JournalofHepatology不少版面，有发临床试验证明的，有发letter质疑的，也有直接进行评论的，这热点不追都说不过去了。这不，Naturereviews.Gastroenterology&hepatology也来总结了一下：

　　HCV相关肝硬化患者的肝癌年发生率为3-7%。接受基于干扰素的治疗获得SVR后，肝癌年发生率降为1.5%，但接受基于DAA的治疗获得SVR后，肝癌年发生率仍然为3-5%。

　　对于肝癌患者，经过外科切除或者消融术后，6个月内的复发率约为20%，但是最新研究表明接受基于DAA治疗获得SVR后，患者6个月内复发率为12%或25-30%。

　　这冷水该泼！

　　DAA会增加HCV患者肝癌发生率和复发率

　　1.344例肝硬化患者，DAA治疗后随访24周。26例患者检测到肝癌，整体肝癌检出率为7.6%。其中59例患者之前患有肝癌，因此肝癌发生率为9/285=3.16%，复发率高达17/59=28.81%。

　　2.54例接受了sofosbuvir+ledipasvir24周治疗的HCV相关肝硬化患者，中位随访12个月，肝癌发生率高达7.4%。

　　3.103例之前有肝癌史的患者接受DAA治疗，58例符合入组标准。中位随访时间为5.7个月，16例患者肝癌复发，复发率高达27.6%。

　　4.18例HCV相关肝癌患者进行了肝移植后DAA治疗，5例复发，复发率高达27.8%。63例未治疗患者中仅6例复发（9.5%）。

　　这冷水不能随便泼！

　　DAA不会增加HCV患者肝癌发生率和复发率

　　1.1191例接受了射频消融术的HCV相关HCC患者，27例在射频消融术后两年内接受DAA治疗，38例接受基于干扰素的治疗，861例未进行治疗。中位观察时间为1.3年。1年复发率：DAA组21.1%，干扰素组26.3%，未治疗组为30.5%。2年复发率：DAA组29.8%，干扰素组52.9%，未治疗组为61.0%.均无统计学差异。表明DAA治疗并不会增加肝癌复发率。

　　2.我国余祖江与王福生教授的小样本试验证明DAA治疗并不会增加HCC的发生率和复发率。

　　A组：sofosbuvir+daclatasvir（15例）

　　B组：sofosbuvir+daclatasvir+RBV（6例）

　　C组：肝癌早期射频消融治疗的患者接受三联方案（10例）

　　随访15个月，3组患者无新发肝癌，C组无肝癌复发。

　　3.406例失代偿肝硬化患者接受12周DAA治疗。治疗后0-6月的肝癌发生率为17/406=4%,未治疗的为11/261=4%，治疗后6-15月的肝癌发生率为10/406=2.5%。

　　4.对三个队列进行肝癌复发率的研究：ANRSCO22HEPATHER,CO12CirVirandCO23CUPILTcohorts

　　接受DAA治疗的患者的肝癌复发率为12.7%，而未接受治疗的患者肝癌复发率为20.5%。

　　DAA治疗并不会增加HCV相关肝癌患者的肝癌复发率。

　　这个小样本量的研究中，DAA组的复发率仅为7.7%，低于未治疗组。

　　此队列中DAA治疗后的复发率仅为2.2%。

　　研究结论

　　1.虽然已有的研究存在样本量小、观察周期短等局限性，但是它们却强调了重新审视DAA药物致癌的必要性。

　　2.因为缺乏一个合适的对照标准，目前并没有用于验证DAA药物引发早期肝癌复发的系统研究。为了解决这一问题，需要通过进一步的研究来获得准确的肝癌发生和复发率。其次，大多数DAA药物临床试验将肝癌患者排除在外，这提醒我们需要重新筛选受试对象。

　　DAA增加肝癌发生率和复发率的可能机制

　　DAA会抑制免疫系统对肿瘤的监控？

　　1.丙肝病毒的快速清除可能会导致免疫监控的突然撤离，从而为个别肿瘤细胞营造了扩散的大好时机。丙肝病毒感染会激活肝内免疫反应，从而激活肝脏中最普遍的先天免疫NK细胞。而DAA介导的HCV清除与IFNα对肝内免疫激活的消失有关（CXCL10和CXCL11水平降低，NK细胞表型和功能正常化）。

　　2.DAAs药物会直接作用于癌变细胞，促使它们快速增殖和扩散。

　　DAA的冷水该不该泼还无定论，但至少争论已起，研究的推进将会更加快速。让我们拭目以待最终的结论吧！对于丙肝患者来说，确定能抑制其发展为肝硬化和肝癌的药物仍然为干扰素。