2014淋病临床诊疗与防治指南 【临床药学】淋病治疗与头孢菌素耐药性

　　2014淋病临床诊疗与防治指南

　　淋病（gonorrhea）是一种经典的性传播疾病，由淋病奈瑟菌（淋球菌）感染所致，主要表现为泌尿生殖系统黏膜的化脓性炎症。男性最常见的表现是尿道炎，而女性则为宫颈炎。

　　局部并发症在男性主要有附睾炎和前列腺炎，在女性主要有子宫内膜炎和盆腔炎。咽部、直肠和眼结膜亦可为原发性感染部位。淋球菌经血行播散可导致播散性淋球菌感染（DGI），但临床上罕见。

　　1.诊断

　　1.1流行病学史：

　　有不安全性行为，多性伴或性伴感染史，有与淋病患者密切接触史，儿童有受性虐待史，新生儿的母亲有淋病史。

　　1.2临床表现：

　　无并发症淋病：

　　男性儿童多发生尿道炎和包皮龟头炎，有尿痛和尿道分泌物。检查可见包皮红肿、龟头和尿道口潮红，有尿道脓性分泌物；

　　幼女表现为外阴阴道炎，有尿痛、尿频、尿急，阴道脓性分泌物。检查可见外阴、阴道、尿道口红肿，阴道及尿道口有脓性分泌物。

　　男性无并发症淋病：淋菌性尿道炎为男性最常见的表现，约10%感染者无症状。潜伏期为2~10d，常为3~5d。

　　患者常有尿痛、尿道刺痒或尿急、尿频。患者尿道分泌物开始为黏液性、量较少，数日后出现大量脓性或脓血性分泌物。

　　尿道口潮红、水肿，严重者可出现包皮龟头炎，表现为龟头、包皮内板红肿，有渗出物或糜烂，包皮水肿，可并发包皮嵌顿；腹股沟淋巴结红肿疼痛。偶见尿道瘘管和窦道。

　　少数患者可出现后尿道炎，尿频明显，会阴部坠胀，夜间有痛性阴茎勃起。有明显症状和体征的患者，即使未经治疗，一般在10~14d症状逐渐减轻，1个月后症状基本消失，但并未痊愈，可继续向后尿道或上生殖道扩散，甚至发生并发症；

　　女性无并发症淋病：约50%女性感染者无明显症状。常因病情隐匿而难以确定潜伏期。

　　a.宫颈炎：阴道分泌物增多，呈脓性，子宫颈充血、红肿，子宫颈口有黏液脓性分泌物，可有外阴刺痒和烧灼感。

　　b.尿道炎：尿痛、尿急、尿频或血尿，尿道口充血，有触痛及少量脓性分泌物，或挤压尿道后有脓性分泌物；

　　c.前庭大腺炎：通常为单侧性，大阴唇部位局限性隆起，红、肿、热、痛。可形成脓肿，触及有波动感，局部疼痛明显，可伴全身症状和发热；

　　d.肛周炎：肛周潮红、轻度水肿，表面有脓性渗出物，伴瘙痒；

　　儿童淋病：

　　a，男性儿童多发生尿道炎和包皮龟头炎，有尿痛和尿道分泌物。检查可见包皮红肿、龟头和尿道口潮红，有尿道脓性分泌物；

　　b，幼女表现为外阴阴道炎，有尿痛、尿频、尿急，阴道脓性分泌物。检查可见外阴、尿道、尿道口红肿，引道及尿道口有脓性分泌物。

　　有并发症淋病：

　　男性有并发症淋病：

　　附睾炎：常为单侧，附睾肿大、疼痛明显，同侧腹股沟和下腹部有反射性抽痛。检查可见一侧阴囊肿大，阴囊皮肤水肿、发红、发热，触诊附睾肿大、触痛明显，尿道口可见脓性分泌物；

　　精囊炎：急性期有发热、尿频、尿急、尿痛，终末血尿，血精，下腹疼痛。直肠检查可触及肿大的精囊并有剧烈的触痛；

　　前列腺炎：急性期有畏寒、发热，尿频、尿急、尿痛或排尿困难，终末血尿或尿道脓性分泌物，会阴部或耻骨上区坠胀不适感，直肠胀满、排便感。直肠检查示前列腺肿大，有触痛。重者可并发急性尿潴留、前列腺脓肿等；

　　系带旁腺（Tyson腺）或尿道旁腺炎和脓肿：少见（<1%），系带的一侧或两侧疼痛性肿胀，脓液通过腺管排出；

　　尿道球腺（Cowper腺）炎和脓肿：少见，会阴部跳痛、排便痛、急性尿潴留，直肠指检扪及有触痛的肿块；

　　尿道周围蜂窝织炎和脓肿：罕见，脓肿侧疼痛、肿胀，破裂产生瘘管。体检可扪及有触痛的波动性肿块。常见于舟状窝和球部；

　　尿道狭窄：少见，因尿道周围蜂窝织炎、脓肿或瘘管形成而致尿道狭窄。出现尿路梗塞（排尿无力、困难、淋漓不尽）和尿频、尿潴留等；

　　女性有并发症淋病：淋菌性子宫颈炎上行感染可导致淋菌性盆腔炎，包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢囊肿、盆腔腹膜炎、盆腔脓肿，以及肝周炎等。淋菌性盆腔炎可导致不孕症、异位妊娠、慢性盆腔痛等不良后果。

　　盆腔炎：临床表现无特异性，可有全身症状，如畏寒、发热（>38℃）食欲不振，恶心、呕吐等。下腹痛，不规则阴道出血，异常阴道分泌物。腹部和盆腔检查可有下腹部压痛、宫颈举痛、附件压痛或触及包块，宫颈口有脓性分泌物；

　　肝周炎：表现为上腹部突发性疼痛，深呼吸和咳嗽时疼痛加剧，伴有发热、恶心、呕吐等全身症状。触诊时右上腹有明显压痛，X线胸透可见右侧有少量胸腔积液。

　　其他部位淋病：

　　眼结膜炎：常为急性化脓性结膜炎，于感染后2~21d出现症状。新生儿淋菌性眼结膜炎常为双侧，成人可单侧或双侧。眼结膜充血、水肿，有较多脓性分泌物；巩膜有片状充血性红斑；角膜混浊，呈雾状，重者可发生角膜溃疡或穿孔；

　　咽炎：见于有口交行为者。90%以上感染者无明显症状，少数患者有咽干、咽部不适、灼热或疼痛感。检査可见咽部黏膜充血、咽后壁有黏液或脓性分泌物；

　　直肠炎：主要见于有肛交行为者，女性可由阴道分泌物污染引起。通常无明显症状，轻者可有肛门瘙痒和烧灼感，肛门口有黏液性或黏液脓性分泌物，或少量直肠出血。重者有明显的直肠炎症状，包括直肠疼痛、里急后重、脓血便。检査可见肛管和直肠黏膜充血、水肿、糜烂。

　　播散性淋病：临床罕见。

　　成人播散性淋病：患者常有发热、寒战、全身不适。最常见的是关节炎-皮炎综合征，肢端部位有出血性或脓疱性皮疹，手指、腕和踝部小关节常受累，出现关节痛、腱鞘炎或化脓性关节炎。少数患者可发生淋菌性脑膜炎、心内膜炎、心包炎、心肌炎等；

　　新生儿播散性淋病：少见，可发生淋菌性败血症、关节炎、脑膜炎等。

　　1.3实验室检查：

　　显微镜检查：取男性尿道分泌物涂片作革兰染色，镜检多形核细胞内见革兰阴性双球菌为阳性。适用于男性无合并症淋病的诊断，不推荐用于咽部、直肠和女性宫颈感染的诊断；

　　淋球菌培养：为淋病的确诊试验。适用于男、女性及所有临床标本的淋球菌检查；

　　核酸检测：用PCR等技术检测各类临床标本中淋球菌核酸阳性。核酸检测应在通过相关机构认定的实验室开展。

　　1.4诊断分类：

　　应根据流行病学史、临床表现和实验室检查结果进行综合分析，慎重作出诊断。

　　疑似病例：符合流行病学史以及临床表现中任何一项者；

　　确诊病例：同时符合疑似病例的要求和实验室检查中任何一项者。

　　2.处理

　　2.1一般原则：

　　应遵循及时、足量、规则用药的原则；根据不同的病情采用不同的治疗方案；治疗后应进行随访；性伴应同时进行检查和治疗。告知患者在其本人和性伴完成治疗前禁止性行为。

　　注意多重病原体感染，一般应同时用抗沙眼衣原体的药物或常规检测有无沙眼衣原体感染，也应作梅毒血清学检测以及HIV咨询与检测。

　　2.2治疗方案：

　　2.2.1无并发症淋病

　　淋菌性尿道炎、子宫颈炎、直肠炎推荐方案：

　　头孢曲松250mg，单次肌内注射；或大观霉素2g（宫颈炎4g），单次肌内注射；如果衣原体感染不能排除，加抗沙眼衣原体感染药物。

　　替代方案：头孢噻肟1g，单次肌内注射；或其他第3代头孢菌素类，如已证明其疗效较好，亦可选作替代药物。如果衣原体感染不能排除，加抗沙眼衣原体感染药物；

　　儿童淋病：

　　体重>45kg者按成人方案治疗，体重<45kg者按以下方案治疗。推荐方案：头孢曲松25~50mg/kg（最大不超过成人剂量），单次肌内注射；或大观霉素40mg/kg（最大剂量2g），单次肌内注射。如果衣原体感染不能排除，加抗沙眼衣原体感染药物。

　　2.2.2有并发症淋病：

　　淋菌性附睾炎、前列腺炎、精囊炎推荐方案：

　　头孢曲松250mg，每日1次肌内注射，共10d；或大观霉素2g，每日1次肌内注射，共10d。如果衣原体感染不能排除，加抗沙眼衣原体感染药物。替代方案：头孢噻肟1g，每日1次肌内注射，共10d。如果衣原体感染不能排除，加抗沙眼衣原体感染药物。

　　淋菌性盆腔炎门诊治疗方案：

　　头孢曲松250mg，每日1次肌内注射，共10d；加口服多西环素100mg，每日2次，共14d；加口服甲硝唑400mg，每日2次，共14d。

　　住院治疗推荐方案A：头孢替坦2g，静脉滴注，每12小时1次；或头孢西丁2g，静脉滴注，每6小时1次，加多西环素100mg，静脉滴注或口服，每12小时1次。

　　注意：如果患者能够耐受，多西环素尽可能口服。在患者情况允许的情况下，头孢替坦或头孢西丁的治疗不应<1周。对治疗72h内临床症状改善者，在治疗1周时酌情考虑停止肠道外治疗，并继以口服多西环素100mg，每日2次，加口服甲硝唑500mg，每日2次，总疗程14d。

　　住院治疗推荐方案B：克林霉素900mg，静脉滴注，每8小时1次，加庆大霉素负荷量（2mg/kg），静脉滴注或肌内注射，随后给予维持量（1.5mg/kg），每8小时1次，也可每日1次给药。

　　注意：患者临床症状改善后24h可停止肠道外治疗，继以口服多西环素100mg，每日2次；或克林霉素450mg，每日4次，连续14d为1个疗程。

　　多西环素静脉给药疼痛明显，与口服途径相比没有任何优越性；孕期或哺乳期妇女禁用四环素、多西环素。妊娠头3个月内应避免使用甲硝哇。

　　2.2.3其他部位淋病：

　　淋菌性眼结膜炎推荐方案：

　　新生儿：头孢曲松25~50mg/kg（总量不超过125mg），静脉或肌内注射，每日1次，连续3d。

　　儿童：体重>45kg者按成人方案治疗，体重<45kg的儿童：头孢曲松50mg/kg（最大剂量1g），单次肌内注射或静脉滴注。

　　成人：头孢曲松1g，单次肌内注射。或大观霉素2g，每日1次肌内注射，共3d。应同时应用生理氯化钠溶液冲洗眼部，每小时1次。

　　新生儿不宜应用大观霉素。新生儿的母亲应进行检查，如患有淋病，同时治疗。新生儿应住院治疗，并检查有无播散性感染。

　　淋菌性咽炎推荐方案：

　　头孢曲松250mg，单次肌内注射；或头孢噻肟1g，单次肌内注射。如果衣原体感染不能排除，加抗沙眼衣原体感染药物。注意：因大观霉素对淋菌性咽炎的疗效欠佳，不推荐使用。

　　2.2.4播散性淋病：

　　新生儿播散性淋病推荐方案：

　　头孢曲松25~50Omg/kg-1·d-1每日1次静脉滴注或肌内注射，共7~10d；如有脑膜炎疗程为14d。

　　儿童播散性淋病：

　　体重>45kg者按成人方案治疗，体重<45kg的儿童按如下方案治疗。

　　推荐方案：

　　淋菌性关节炎：头孢曲松50mg/kg，每日1次肌内注射或静脉滴注，共7~10d；

　　脑膜炎或心内膜炎：头孢曲松25mg/kg，肌内注射或静脉滴注，每日2次，共14d（脑膜炎），或28d（心内膜炎）。

　　成人播散性淋病：

　　推荐住院治疗。需检查有无心内膜炎或脑膜炎。如果衣原体感染不能排除，应加抗沙眼衣原体感染药物。

　　推荐方案：头孢曲松1g，每日1次肌内注射或静脉滴注，共≥10d。

　　替代方案：大观霉素2g，肌内注射，每日2次，共>10d。淋菌性关节炎者，除髋关节外，不宜施行开放性引流，但可以反复抽吸，禁止关节腔内注射抗生素。淋菌性脑膜炎经上述治疗的疗程约2周，心内膜炎疗程>4周。

　　2.2.5妊娠期感染推荐方案：

　　头孢曲松250mg，单次肌内注射；或大观霉素4g，单次肌内注射。如果衣原体感染不能排除，加抗沙眼衣原体感染药物，禁用四环素类和喹诺酮类药物。

　　【临床药学】淋病治疗与头孢菌素耐药性

　　淋病是全球流行率第二位的细菌性性传播感染，2008年世界卫生组织（WHO）估计，每年全球约有1亿6百万的新发淋球菌感染病例。2014年我国淋病报告病例数为95473例，位居全国甲乙类法定传染病报告发病数的第5位。由于缺乏疫苗，正确诊断和有效的抗菌药物治疗是阻止淋病传播的主要手段。然而，淋球菌耐药性的不断增加严重威胁着淋病的治疗和控制。随着淋球菌对青霉素、四环素和喹诺酮类药物的高度和普遍耐药，以上药物已先后退出淋病治疗舞台。目前，广谱头孢菌素（ESCs），如注射药头孢曲松及口服药头孢克肟为全球大多数地区治疗淋病的一线药物。亚洲、欧洲、南非和加拿大先后报道了头孢克肟治疗男性淋菌性尿道炎失败的病例。全球尚没有头孢曲松治疗生殖道淋病失败的病例报道，但澳大利亚、日本和欧洲数国报道了头孢曲松治疗咽部淋球菌感染失败病例。我国尚没有头孢曲松耐药相关的治疗失败病例的报道，但我国头孢曲松敏感性下降的淋球菌比率在西太区及东南亚各国中居首位。对ESCs低敏/耐药的淋球菌在全球多个地区的出现，预示着未来淋病极有可能不可治愈。

　　淋球菌对ESCs的耐药性已引起全球的高度关注，WHO率先提出“控制淋球菌抗生素耐药性蔓延”的全球行动计划，欧洲疾病预防控制中心和美国疾病预防控制中心也分别提出区域性的行动计划，以控制多重耐药性淋球菌和头孢菌素耐药性淋球菌的传播。应对策略包括加强淋病的诊断、治疗与预防控制，加强淋球菌耐药性监测及对临床治疗失败病例的监测，鉴定耐药菌株的特性及传播，研究耐药机制、开发新药、探讨新的治疗方案等。

　　为减少淋病治疗失败的危险，多个国家修订了淋病治疗方案，增加一线治疗药物的剂量。对无并发症的尿道、宫颈、直肠和咽部淋球菌感染，加拿大和美国将头孢曲松单次肌注的推荐剂量从125mg增加到250mg，英国和澳大利亚的剂量为500mg,日本为1g。加拿大将单次口服头孢克肟的剂量从常规的400mg增加到800mg。为了提高治疗效果和延缓头孢菌素耐药性的发生和传播，美国疾病预防控制中心在2010年和2015年性病治疗指南中，推荐应用作用机制不同的两种药物进行联合治疗的方案，以头孢菌素和阿奇霉素联合为首选。加拿大、英国的淋病推荐方案也是联合治疗，不同之处是头孢曲松和阿奇霉素的剂量略有差异。多中心、随机开放临床试验表明，庆大霉素（240mg肌注）联合阿奇霉素（2g顿服）和吉米沙星（320mg口服）联合阿奇霉素（2g顿服）治疗泌尿生殖道淋病有效，但有胃肠道不良反应者，可作为替代选择。针对已知抗菌药物的耐药机制和新的抑菌靶点是未来新药研制的方向，进入Ⅰ期和Ⅲ期临床试验的新药有AZD0914（喹诺酮类）、solithromycin（大环内酯类）和delafloxacin（喹诺酮类）。

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