我国华中科技大学附属同济医院胆胰外科王剑明教授团队日前在Hepatology杂志上在线发表了该团队对胆管癌病生理机制的最新研究结果,发现了可能参与胆管癌上皮间质转换和免疫抑制的关键分子,为胆管癌的治疗提供了新的可能靶点。
胆管癌是一种高度恶性的胆管肿瘤,有早期浸润和转移的倾向。上皮间质转换(EMT)参与了肿瘤细胞的侵袭和转移以及对宿主免疫系统的逃逸。
在这项研究中,王教授团队发现,在胆管癌肿瘤组织中,非典型蛋白激酶C-ι(atypicalproteinkinaseC-iota,aPKC-ι)、Snail和浸润的免疫抑制细胞显著上调,且与预后不良有关。在体外和体内,aPKC-ι都可通过调节Snail而诱导EMT和免疫抑制,但在免疫共沉淀实验中,aPKC-ι与Snail之间并无直接相互作用。
为进一步阐述aPKC-ι与Snail在诱导EMT中的分子相互作用,研究者进行了基于ITRAQ的磷酸化蛋白质组定量分析和液相色谱串联质谱实验,寻找aPKC-ι依赖的磷酸化的底物。
结合免疫共沉淀实验的结果,研究者发现特异性蛋白1(specificityprotein1,Sp1)的Ser59可直接被aPKC-ι磷酸化(P-Sp1)。肿瘤组织中,Sp1和P-Sp1均上调,与胆管癌患者的临床病理特征和预后不良有关。
除此之外,王教授团队还利用染色质免疫沉淀法发现,P-Sp1使Sp1与Snail启动子的结合增加,从而调节Snail的表达。P-Sp1还可调节aPKC-ι/Snail诱导的EMT样改变和胆管癌细胞中的免疫抑制。
研究还提示,具有EMT样特征的胆管癌细胞似乎可诱导免疫抑制性天然T调节细胞样CD4+CD25+细胞,而不是增加CD4+CD25+天然T调节细胞的数量,其部分机制是通过可诱导T调节细胞的细胞因子如转化生长因子和IL-2。
这些结果表明,aPKC-ι促进EMT,并通过aPKC-ι/P-Sp1/Snail信号通路诱导免疫抑制,也许可作为胆管癌的潜在治疗靶点。
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