徐有青教授：非酒精性肝病与肝硬化、肝癌

　　“中国脂肪肝高峰论坛暨NAFLD诊疗进展学习班”期间，首都医科大学附属北京天坛医院消化内科徐有青教授应大会邀请，在会上发表了题为“NAFLD与肝硬化和肝癌”的专题报告。《国际肝病》特邀徐教授就此撰稿，以飨读者。

　　非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝及其演变的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）、肝硬化。其中一部分患者甚至走向肝功能衰竭、肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC），最终死亡的结局[1]。

　　一、NAFLD自然史

　　一般认为单纯脂肪变性患者预后良好，病情可以稳定多年，病情在多数情况下不会进展。随访15年以上的研究表明，15%～20%的NAFLD患者进展为NASH，0.6%～3%发展为肝硬化。可以认为NASH是发生肝硬化的必经阶段。NAFLD患者各种死亡原因中最常见的是心血管疾病和恶性肿瘤。但由NASH引起的隐源性肝硬化预后较差，肝脏及心脏相关疾病的发病率及病死率升高，最主要的死亡原因是终末期肝病。

　　Matteoni等[2]将NAFLD分为4种类型。NAFLD1型为单纯脂肪淤积；NAFLD2型为脂肪淤积伴有炎症；NAFLD3型和4型则存在炎症、纤维化、气球样变和Mallory小体。NASH主要包括NAFLD3型和4型。不同亚型的NAFLD患者有不同的自然史和临床结局。

　　单纯性脂肪肝患者通常预后良好。Dam-Larsen等[3]随访了109例活检证实肝脏脂肪变但不伴有炎症或纤维化的患者，随访期为16.7年，结果显示仅1例患者发展为肝硬化，最终死于肝病，肝硬化的发生率<1%。在随访过程中，1/4的患者死亡，但生存曲线仍在单纯性脂肪肝患者生存曲线的95%可信区间内。NAFLD患者多数相对稳定，仅小部分单纯性脂肪肝患者在随访16年之后进展为肝纤维化。

　　NASH是NAFLD的演化中间阶段，其预后不如单纯性脂肪肝乐观[4]。几个小规模的试验研究了NASH患者的自然史，随访时间为3.8～5.9年，肝硬化发生率和肝病相关死亡率分别是5%～8%和2%～8%[5,6]。作为NAFLD演变的最终阶段，NASH相关肝硬化的预后较差，9%～26%的患者在随访的4～10年内死亡，死亡最主要原因是终末期肝病[7,8]。另一项研究发现，在超过14年的随访时间内，13%F2期纤维化和25%F3期纤维化进展为肝硬化，长期随访观察，约25%NASH患者可进展为脂肪肝肝硬化[9]。

　　二、NAFLD相关性肝硬化

　　1.NASH发展至肝硬化的危险因素

　　NAFLD本身是一个慢性疾病过程，NAFLD的进展速度常取决于初次肝活检的组织类型，年龄超过50岁、肥胖程度（特别是内脏肥胖）、高血压、2型糖尿病、胰岛素抵抗、高甘油三酯水平以及家族史等也是非酒精性脂肪性肝炎和进展期肝纤维化的危险因素。

　　2.NAFLD相关肝硬化的特点

　　NAFLD多无临床症状，当NAFLD不断进展，NASH持续存在并发展为进展期肝硬化时可有肝功能失代偿期的表现，如腹腔积液、肝性脑病、黄疸甚至肝癌等[1]。但患者肝功能储备及肾功能较好时，其电解质紊乱及肝肾综合征等并发症少见，预后也相对良好；而脾功能亢进、食管静脉曲张、腹水等门静脉高压表现常在疾病的晚期出现[10]。

　　NAFLD相关肝硬化患者年龄偏大，以女性多见，多并发高血压、糖尿病、高脂血症等。NASH相关性肝硬化患者氨基转移酶水平可以正常，血清清蛋白降低、血小板减少和胆红素升高时，应考虑为肝硬化失代偿期，尚需进行其他检查以排除慢性肝病的其他病因。病理学上NASH相关肝硬化的肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有无界面性肝炎，分为活动性和静止性病变。

　　三、NAFLD相关性肝细胞癌

　　1.NAFLD-HCC发病率

　　多项研究表明NAFLD是肝细胞癌的危险因素，肝细胞癌发病率的增长与NAFLD的发病率增高有关。据估计，在西方国家约4%～22%的肝细胞癌与NAFLD有关；在乙型肝炎病毒感染流行的亚洲，NAFLD相关性肝细胞癌（non-alcoholicfattyliverdiseaserelatedhepatocellularcarcinoma，NAFLD-HCC）占1%～2%[11]。

　　美国一项队列研究发现，2004年至2009年间肝细胞癌患者的病因分布中，NAFLD已经占14.1%；且NAFLD-HCC患者数量逐年升高，年增长率为9%[12]。日本一项多中心回顾性队列研究显示，1991年至2010年间，日本非病毒原因HCC比例由10.0%增加到24.1%，其中NAFLD-HCC占11.2%[13]。White等[14]的回顾性研究分别对人群中位随访5.6和21年发现，NAFLD-HCC的发病率从0增加到3%；在NAFLD相关性肝硬化患者中，HCC的发病率明显增加，中位随访7.2和3.2年，HCC的累积发病率分别为2.4%和12.8%。

　　有研究指出，随访中位时间为8.3年，NAFLD-HCC累积病死率为0.25%，而中位随访时间延长到13.7年，NAFLD-HCC累积病死率为2.3%，HCC已成为NAFLD患者第二大死因，仅次于心血管疾病[15]。

　　2.NAFLD-HCC的危险因素及发病机制

　　不断出现的证据已经确定多种HCC的独立危险因素，包括年龄、肥胖、糖尿病、铁沉积等，其实这些因素也增加患者发展为NASH的风险，而NASH很有可能发展为HCC。

　　NAFLD和HCC之间有着较强的关联性，但是从NAFLD到HCC的具体机制至今还未明确。NAFLD发展为肝细胞癌的机制成为近期新的研究热点。初步研究发现，慢性炎性反应、脂肪存储增加和脂毒性、肠道微环境改变、胰岛素抵抗和基因多态性等可能参与了NAFLD-HCC的发生和发展[8]。

　　3.NAFLD-HCC的预防和治疗

　　因NAFLD-HCC与肥胖和糖尿病等有关，故可通过调整饮食，增加运动，减少患者体质量，以预防NAFLD-HCC的发生。多种药物可能有助于预防和治疗NAFLD-HCC。二甲双胍对NAFLD-HCC起到保护作用，其抗肿瘤作用可能与胰岛素信号通路及非胰岛素信号通路有关。服用如辅酶Q10、维生素C、维生素E等抗氧化剂可降低HCC的发病风险。他汀类药物可使HCC的患病风险降低37%[17]。终末期肝病患者依赖肝移植，据报道，NASH已成为美国HCC肝移植第二大病因，也是当前增长最快的肝癌患者肝移植指征[16]。手术切除是NAFLD-HCC的最佳方法，可达到较高的存活率，但对有NASH肝硬化的肝癌患者一般不适合手术切除治疗。

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