替诺福韦二吡呋酯作为慢乙肝初治首选药物的证据基础

　　替诺福韦二吡呋酯（TDF）是全球推荐的慢性乙型肝炎（简称慢乙肝）一线治疗药物，该药（韦瑞德?）2013年在我国获批慢乙肝适应证，2016年5月通过药品谈判降价，每月花费约490元。在2017年初又传来喜讯，TDF被纳入医保目录，用于限有活动性乙型肝炎的明确诊断及检验证据或母婴乙肝传播阻断。相信未来将会有更多医生和患者选择TDF作为初治药物。本文特整理TDF用于初治患者的关键循证证据和指南推荐，帮助医生深入了解该药，学习当前初治慢乙肝的管理规范。

　　当前对慢乙肝的普遍认识是，需通过抗病毒治疗阻断慢乙肝的疾病进展，减少或预防肝硬化、失代偿、肝癌等事件的发生。要达到上述目标，“持续抑制病毒复制”和“长期”是关键，而要满足这两个关键要求，对于初治患者而言，需首选强效抑制病毒、高耐药基因屏障的药物。TDF因其抑制病毒作用强、迄今未检测到相关耐药，而被美国、欧洲、亚太和我国肝病学会以及WHO的指南一致推荐为核苷（酸）类似物（NA）初治患者的首选NA（图1）。

　　2014年，Marcellin教授在AASLD年会上报告了TDF（韦瑞德?）治疗初治慢乙肝患者的两项双盲、随机、多中心Ⅲ期注册临床研究的长期随访结果，TDF治疗初治慢乙肝患者8年，达到HBVDNA检测不出（＜400copies/mL）的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者比例分别为98%和99.6%（图2），且在长达8年的应用中，未检测到TDF相关耐药。

　　2017年，侯金林教授在第26届APASL上做大会发言，报告了TDF（韦瑞德?）单药治疗中国HBeAg阳性和HBeAg阴性初治患者240周（5年）的疗效和安全性。研究共纳入512例患者（完成治疗者497例），患者先随机接受48周TDF或阿德福韦酯（ADV）治疗，随后均接受TDF治疗，总疗程240周。

　　结果显示：240周时达到病毒学抑制，即HBVDNA＜400copies/mL（69IU/mL）的患者比例在HBeAg阳性患者中为95.5%（TDF-TDF组）和97.7%（ADV-TDF组），在HBeAg阴性患者中为100.0%（TDF-TDF组）和99.2%（ADV-TDF组），如图3。并且在5年的治疗期间，未检测到与TDF耐药有关的变异。

　　2013年一项混合治疗对比荟萃分析入选了12项随机对照临床研究（共3972例慢乙肝患者，包括HBeAg阴性和HBeAg阳性），评估五种主要NA对HBVDNA水平下降、ALT水平复常和HBeAg血清学转换等指标的改善。结果显示TDF降低HBVDNA的疗效优于恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和阿德福韦酯，并且差异有统计学意义。

　　TDF的强效抗病毒和极低的耐药率在真实世界研究中也得到了证实。例如，欧洲的一项多中心队列研究纳入了302例连续性初治慢乙肝患者，使用TDF治疗28个月（中位数）。结果显示TDF在真实世界中的表现与III临床试验中的结果相符。大部分患者实现病毒抑制，并且未检测到可能与TDF耐药有关的变异。

　　此外，TDF的III期临床试验还显示，基线肝硬化的患者经TDF治疗5年，74%实现肝硬化逆转（定义为基线肝硬化患者治疗后Ishak评分下降≥1分且组织学检测已无肝硬化）。这再次证实，长期有效抑制病毒复制可带来肝组织学的改善，减轻炎症，使肝纤维化和肝硬化消退或逆转。

　　在以上研究中，TDF治疗均表现出良好的耐受性和安全性，长期用药安全性得到了保障。

　　结语

　　首都医科大学附属北京佑安医院段钟平教授曾在采访中指出，低耐药屏障药物虽然便宜，但耐药比例高，需要更为频繁的耐药监测，出现应答不佳或耐药后还需调整治疗策略，导致更高的花费。反观高耐药基因屏障药物如TDF及ETV，文献报道初始应用时3~5年内极少有耐药发生，无需频繁监测，加之TDF目前的药品价格显著降低（如今又进入医保），不仅高效安全，也降低了治疗费用。

　　我国多位肝病专家在多个场合均反复强调，NA初治慢乙肝患者在选择NA时一定要首选强效、高耐药基因屏障的药物，如TDF和ETV，将帮助患者树立治疗的信心。一线药物药品价格的下降和医保的覆盖，则进一步解决了患者的后顾之忧，使他们放心长期应用，有助于提高我国患者的治疗比例、加强规范化治疗的实施和提高患者的依从性。

　　另外，阻断乙肝母婴传播是我国慢乙肝防控的重要环节，TDF是妊娠B级药物，本次医保目录更新中也把使用TDF进行母婴乙肝传播阻断纳入了医保覆盖范畴，无疑是有利于国计民生的重要举措。

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