近期艾滋病取得重大研究成果

　　众所周知，艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它大量破坏人体免疫细胞，使人体丧失免疫功能，被称为获得性人类免疫缺陷综合征（艾滋病）。

　　【1】Science：这绝对是第一次！科学家“治愈”猴子的艾滋病

　　非常有趣啊！”“太神奇了简直不敢相信是真的！”这些都是研究人员们对一个新的“艾滋病疗法”的第一反应。不过谁都没想到，这个新疗法只是在传统标准疗法的基础上，再加上治疗肠道炎症的一种药物Vedolizumab，就这样竟然神奇地“治愈”了恒河猴的艾滋病，甚至停药9个月之后在恒河猴体内也几乎检测不到猴子的「艾滋」病毒！

　　但是这里的“治愈”可不是完全消灭艾滋病病毒，而是指患者体内的病毒被完全抑制，机体免疫功能正常，即便不接受治疗，用常规方法也难以在血液中检测出病毒。这也是研究人员们一直在研究的“功能性治愈”，毕竟目前还没有能够完全消灭艾滋病病毒的方法。目前在临床上最常见的治疗方法就是服用抗逆转录病毒药物（ARV），但是这种药物需要终身服用，一旦停药，没有了药物压制，体内的病毒会迅速反弹。除此之外，长期服药带来的慢性炎症、乳酸中毒、肝功能损伤等不良反应也是不可避免的。

　　这也是为什么研究人员们一直试图开发一种损伤更小、疗效更持久的治疗方法，如果能让患者摆脱“终身制”，这在艾滋病的治疗史上将会是历史性的一个进步。所以，这个刊登在《科学》杂志上的研究成果才会让研究人员们如此激动。

　　【2】Nature：新研究为艾滋病“零号病人”洗刷罪名

　　在这项研究中，科学家重新检视了美国一些诊所在1978年至1979年为测试乙型肝炎而收集的超过2000份血清样本，它们都来自同性恋男性。团队在其中3个来自旧金山以及5个来自纽约的样本中找到足够多的HIV“基因痕迹”，从而对它们展开了细致的基因测序。

　　研究人员对比测序结果后发现，这8个样本中的HIV与加勒比地区的HIV毒株样本、尤其是上世纪70年代早期在海地发现的病毒毒株样本类似，这些病毒毒株已具备不同的基因特性。这意味着HIV大约在1970年就已开始在旧金山和纽约传播和变异，并且可能是经由加勒比地区传入。

　　McKay表示，Dugas在上世纪70年代初还只是个青少年，不太可能拥有活跃的性生活，更不可能与数百人发生性关系。

　　研究人员对Dugas血液样本的分析结果也表明，他血液中的HIV毒株只是当时美国出现的典型病毒毒株，并非这一病毒传播的特殊“源头”。

　　马里兰州贝塞斯达市国家过敏与传染病研究所所长AnthonyFauci表示：“在某种程度上，在一种疾病的历史中总是需要有某些人来承担罪责。”在上世纪80年代，公众特别容易直接把他们的愤怒指向那些“混乱”的男同性恋者。

　　【3】最新研究：免疫疗法有望治疗艾滋病

　　新一期美国《新英格兰医学杂志》发布的一项研究显示，这种疗法也有望能用来治疗甚至功能性治愈艾滋病。

　　美国宾夕法尼亚大学等机构的研究人员给２４名艾滋病病毒携带者注射一种名为ＶＲＣ０１的广谱中和抗体，结果显示它能安全地诱导免疫系统产生大量这种抗体，从而在停药后适当延迟艾滋病病毒反弹的时间。但不足之处是这种病毒抑制在绝大多数试验对象的体内持续时间不超过８周。

　　负责研究的宾州大学临床试验中心主任巴勃罗·特巴斯在一份声明中说，这项研究只使用了一种抗体，他们相信结合使用更多强力抗体的免疫疗法也许能帮助有效控制艾滋病病毒。“我们不太可能在不远的将来完全根除一个人所感染的艾滋病病毒，但功能性治愈是一个合理的中间目标。”

　　功能性治愈艾滋病是指艾滋病病毒携带者停止治疗后，虽然其体内仍存在少量病毒，但病毒被完全抑制且无法检测出来，身体各种机能正常。

　　不过，这项研究也发现，许多试验对象携带的艾滋病病毒本身就对广谱中和抗体存在抗性，这可能是用基于抗体的免疫疗法治疗艾滋病的一个障碍。

　　迄今，抗逆转录病毒疗法的使用与普及已大大延长了艾滋病病毒携带者的生命，但这种疗法无法根治艾滋病。抗逆转录病毒药物需要每日服用一次，许多人无法长期坚持，停药后病毒通常会迅速反弹。

　　【4】AIDSResTher：我国研发长效抗艾滋病药物，每周仅注射一次

　　国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心专家组来到首都医科大学附属北京佑安医院，对我国科学家自主研发的新一代抗艾滋病药物进行药物临床试验数据核查，标志着我国领跑全球研发的抗艾滋病药物进入上市前的最后冲刺阶段，该药有望成为世界首个长效注射抗艾药。

　　由国家千人计划科学家谢东博士带领的团队研制的HIV融合抑制剂艾博卫泰，通过阻断病毒与靶细胞膜的融合而抑制病毒进入靶细胞，能在感染初始环节阻断病毒复制周期。2014年2月陆续在全国12个临床中心启动Ⅲ期临床试验。

　　“长效注射剂可给艾滋病患者带来口服药无法提供的临床益处，是目前国际抗艾新药研发的重要趋势，这是全球首个申报新药、原创的抗艾滋病长效注射剂。”谢东说。

　　我国目前普遍采用的艾滋病治疗药物是仿制药，并且仿制的多是国外上个世纪八九十年代研制的抗艾药品。“从有效性和安全性来看，艾博卫泰比发达国家普遍采用的二线药物的疗效还好，毒副作用小，特别是对肾的损害大为减轻，并且将病人每天服药改变为每周1次注射，这个成果是世界抗艾药物研发领域的重大突破。”吴昊说。

　　据了解，国家食药监总局7月18日正式受理该药的新药申请，随后启动了优先审核程序。

　　“目前，包括美国食品药品监督管理局（FDA）等权威机构在内的任何国家药品监管部门都还没有批准一个长效的抗艾药物。如果艾博卫泰顺利获批，很有可能成为全球第一个抗艾长效药物。”国家卫计委艾滋病临床工作组组长张福杰说。

　　【5】NATGENET：CRISPR/Cas9发现治疗艾滋病新靶点

　　《自然·遗传学》19日在线发表的一项研究显示，美国科学家使用CRISPR/Cas9基因编辑技术，发现了对人类免疫缺陷病毒（HIV）感染不可或缺的新型基因，能预防HIV感染，但不会影响细胞存活性，这使得它们成为了极具前景的候选药物或基因疗法靶点。

　　HIV即艾滋病病毒，是艾滋病发病的原因。其通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，使各种疾病在患者体内“肆虐”，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，人类很难研制出特异性疫苗，因而至今无有效治疗方法，对全世界人类健康造成了极大威胁。

　　此次，美国怀特黑德生物医学研究所、哈佛—麻省理工学院博德研究所、麻省总医院拉根研究所合作，使用CRISPR/Cas9方法建立了一个T细胞库。T细胞是HIV的天然宿主，在这个T细胞库中，人类基因组中的绝大多数基因首先被逐个灭活（基因治疗策略的一种，通过在DNA或mRNA等水平上干扰某些致病基因正常表达中的转录、翻译等环节，从而封闭该基因的表达和功能）。随后，研究团队让这些细胞感染HIV，并筛选了变异后能使细胞对HIV感染免疫、且不会影响正常细胞功能的基因。

　　研究中，团队总共发现了5个这样的基因，其中两个基因已知与HIV感染关系密切；还有3个新的基因表现突出，且在后续功能性实验中和从健康人类捐赠者身上分离出的T细胞中分别验证了他们的发现。

　　此前，研究人员使用传统技术筛选了对HIV感染有重要作用的宿主因素，并识别出了候选靶点，但不同的筛选少有交集。此次的研究成果则极大可能会为抗HIV疗法带来高效的潜在靶点。

　　【6】NEJM：女性使用Dapivirine阴道环预防艾滋病安全性和有效性良好

　　在撒哈拉以南非洲地区的女性中，HIV感染的发病率仍然很高。该研究纳入了1959名健康的18至45岁有性生活的女性，研究人员评估了dapivirine阴道环的安全性和有效性。

　　这些女性来自南非和乌干达的七个社区。在这项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验中，研究人员以2：1的比例随机分配参与者接受含有25mgdapivirine或安慰剂的阴道环。参与者每4周插入阴道环，长达24个月。主要疗效终点是HIV1型（HIV-1）血清转化率。

　　在dapivirine组中1888人-年的随访期间，共有77名参与者经历了HIV-1血清学转换（4.1例血清转换/每100人年），而在安慰剂组917人-年的随访中，共有56名参与者经历了HIV-1血清学转（6.1例血清学转换/每100人年）。

　　在dapivirine组中，HIV-1感染的发生率比安慰剂组低31％（风险比0.69；95％置信区间[CI]，0.49-0.99；P=0.04）。在21岁以上的女性（感染风险比为0.63；95％CI，0.41？0.97）和21岁或以下的女性（风险比为0.85；95％CI，0.45至1.60；治疗年龄相互作用P=0.43）中，dapivirine阴道环的疗效没有显著差异。

　　在HIV-1感染的参与者中，在dapivirine组77名参与者中的14例患者中检测到非核苷逆转录酶抑制剂抗性突变（18.2％），在安慰剂组中56名参与者中的9例患者（16.1％）检测到非核苷逆转录酶抑制剂抗性突变。在dapivirine组（38名参与者[2.9％]）中比在安慰剂组（6名参与者[0.9％]）中更频繁发生严重不良事件，然而，研究人员并没有确定明确的模式。

　　在撒哈拉以南的非洲女性中，dapivirine阴道环是没有任何安全问题，并且与安慰剂组相比，HIV-1感染率显著降低。

　　【7】Plosone：艾滋病治疗现状：2005-2015年缅甸地区大数据分析

　　近期，一项发表在Plosone杂志上的研究旨在估计缅甸综合艾滋病关怀计划（IHC）中，一线抗病毒治疗的病毒学失败率以及转为二线抗逆转录病毒治疗的比率。

　　此研究回顾性分析了2005年至2015年间，收集了在IHC中开始使用一线抗逆转录病毒治疗的所有青少年和成人HIV感染者的常规数据。评估了一线抗病毒治疗的病毒学失败和转为二线抗病毒治疗的累积危险。使用Cox回归模型计算粗略和调整的风险比，以鉴定与两个结果相关的风险因素。

　　此项研究结果显示：在23，248名成人和青少年中，7，888名（34％）接受HIV病毒载量测试。病毒学失败的发生率为3.2/100人年，所有患者的二线抗逆转录病毒率为1.4/100人年。与病毒学失败相关的因素包括：青少年；至少一次失访；在ART开始时处于WHO3期和4期；加入IHC之前在其他地方使用了一线抗病毒治疗。在符合病毒学失败标准的1032例患者中，762例（74％）转为二线抗逆转录病毒治疗。

　　此项研究发现在总测试病毒载量的患者中，发生病毒学失败的概率很高。在病毒学上对一线抗逆转录病毒治疗失败的患者中，约有四分之一患者未被转换至二线抗逆转录病毒治疗。应该考虑常规监测病毒载量，特别是那些被确定为具有较高的治疗失败风险的患者中，以检测出所有一线抗病毒治疗失败的患者。

　　【8】科学家发现I型干扰素是艾滋病毒致病的帮凶

　　在该研究中，他们首先研制了能够阻断干扰素作用的单克隆抗体。在HIV感染的人源化小鼠模型中，发现干扰素具有抑制HIV复制和破坏免疫的双重作用，从而进一步验证了上述pDC删除的实验结果。基于以上研究，他们提出了如下科学假说：如果在抗HIV药物（cART）治疗的情况下阻断干扰素，由于cART可以代偿干扰素的抗病毒作用，阻断干扰素能够提高抗HIV免疫反应并促进清除HIV。利用阻断干扰素作用的单克隆抗体，他们在HIV感染的人源化小鼠模型中证实了上述假说。如图所示，在抗HIV药物治疗的同时阻断干扰素，可以显著降低动物体内HIV病毒的含量。停止使用抗HIV药物，对照组（mIgG2a）病毒迅速反弹，而干扰素阻断组(α-IFNAR1)的病毒反弹显著延迟。

　　【9】艾滋病新复方药3期临床试验达主要终点

　　近日，英国制药公司ViiVHealthcare宣布其针对艾滋病的由两种药物组成的新复方药在3期临床试验中达到了主要终点，在接受了抗病毒疗法后病毒数量得到控制的患者中达到了与目前常用的三药或四药鸡尾酒疗法同样的疗效。

　　目前常用的鸡尾酒疗法由包括整合酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂在内的三到四种药物组成。由于这些药物只能控制HIV病毒的复制，不能完全杀灭病毒，因此携带者通常需要终身服药。不过，长期服药会带来许多副作用，并造成很大的经济负担。

　　ViiVHealthcare是一家由葛兰素史克（GSK）控股的、辉瑞（Pfizer）和塩野义制药（Shionogi&Co.）参股的合资公司，致力于开发艾滋病药物。此次新开发的双药组合由整合酶抑制剂dolutegravir和非核苷逆转录酶抑制剂rilpivirine组成。

　　ViiV对于该组合开展了两项完全一样的3期临床试验，每项试验均包括约500名患者，在通过三药或四药鸡尾酒疗法成功抑制体内病毒数量后，改用dolutegravir和rilpivirine双药组合。试验发现，在改用双药组合48周之后，大部分患者体内的HIV数量被控制在每毫升血清50份病毒RNA以下，与现有鸡尾酒疗法效果相仿。这种组合的副作用与两种药物单独使用的副作用相似。这些结果说明了这两种药物的组合足以用作HIV携带者的维持疗法。

　　ViiVHealthcare的首席执行官DominiqueLimet博士表示：“这些数据对于HIV科研领域很重要，它代表了我们对于治疗艾滋病的认识的进步。此次试验的结果将支持我们的双药复方用作HIV携带者的新型治疗手段，我们计划在2017年递交新药申请。”

　　尽管在此次试验中这两种药物是分别服用的，GSK计划尽快生产包含这两种药物的复方药片，计划在明年递交新药申请。我们希望该药能早日上市，为艾滋病患者带来新疗法。