2017 EASL慢性乙型肝炎管理指南更新

　　HBV感染仍然是重要的全球公共卫生问题。自从2012年EASL发布慢性乙型肝炎（CHB）管理指南以来，随着人们对慢性HBV感染自然史的认识逐渐深入以及关于CHB治疗的临床研究不断增加，获得了许多新的研究数据。2017年4月20日，暨第52届EASL年会正式开幕之际，EASL向公众发布新版指南，更新了对CHB最佳管理的推荐意见。现将指南要点编译整理如下，供广大医学同道学习交流。

　　治疗终点

　　通过治疗获得HBVDNA水平长期抑制，代表目前所有治疗策略的主要终点（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者通过治疗获得HBeAg清除，伴有或不伴有抗-HBe血清学转换，为有价值的终点，通常代表对慢性HBV感染的部分免疫控制（循证级别Ⅱ-1，推荐级别1）。

　　生化应答的定义为丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常，应该被看作附加终点，大多数HBV复制长期抑制的患者可以获得该终点（循证级别Ⅱ-1，推荐级别1）。

　　HBsAg清除，伴有或不伴有抗-HBs血清学转换，为最理想的终点，表明对HBV复制和病毒蛋白表达的完全抑制（循证级别Ⅱ-1，推荐级别1）。

　　治疗适应证

　　所有HBeAg阳性或阴性CHB患者，定义为HBVDNA>2000IU/ml，ALT>正常值上限（ULN）和/或肝脏中度炎症坏死或纤维化，应该接受治疗（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　无论ALT水平，代偿期或失代偿期肝硬化患者只要检出HBVDNA，均需要治疗（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　无论纤维化程度，HBVDNA>20000IU/ml、ALT>2×ULN的患者应该开始治疗（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　无论肝脏组织学病变严重度，HBeAg阳性慢性HBV感染患者，定义为ALT水平持续正常，HBVDNA水平较高，如果年龄大于30岁，或可接受治疗（循证级别Ⅲ，推荐级别2）。

　　即使不满足典型的治疗适应证，有肝细胞癌（HCC）或肝硬化家族史以及存在肝外表现的HBeAg阳性或HBeAg阴性慢性HBV感染患者，可以接受治疗（循证级别Ⅲ，推荐级别2）。

　　对目前未治疗患者的监测

　　对于不满足上述任何治疗适应证的年龄小于30岁的HBeAg阳性慢性HBV感染患者，应该进行随访，至少每3-6个月一次（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　对于血清HBVDNA<2000IU/ml，不满足上述任何治疗适应证的HBeAg阴性慢性HBV感染患者，应该进行随访，每6-12个月一次（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　对于血清HBVDNA≥2000IU/ml，不满足上述任何治疗适应证的HBeAg阴性慢性HBV感染患者，应该进行随访，第一年每3个月一次，此后每6个月一次（循证级别Ⅲ，推荐级别1）。

　　应用核苷（酸）类似物（NA）治疗初治CHB患者

　　无论肝病严重度，长期应用一种高耐药屏障的强力NA为治疗选择（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　首选方案为恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）单药治疗（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　不推荐拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）和替比夫定（TBV）用于治疗CHB（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　对应用ETV、TDF或TAF治疗患者的监测

　　对于应用NA治疗的所有CHB患者，均应该定期评估随访，包括ALT和血清HBVDNA（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　具有肾病风险、应用任何一种NA治疗的患者以及无论肾病风险、应用TDF治疗的所有患者应该接受定期肾脏监测，至少包括估算的肾小球滤过率（eGFR）和血清磷水平（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　应用TDF的患者如果处于发生和/或具有潜在肾脏或骨疾病风险，应该根据之前的LAM暴露史，考虑转换至ETV或TAF（循证级别Ⅱ-2/Ⅰ，推荐级别1）。

　　应用NA治疗期间的长期转归

　　应用NA长期有效治疗的患者应该持续接受HCC监测（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　所有肝硬化患者以及具有中或高HCC风险评分的患者在开始NA治疗时，必须接受HCC监测（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　停用NA

　　在证实HBsAg清除伴有或不伴有抗-HBs血清学转换后，应该停用NA（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　无肝硬化的HBsAg阳性CHB患者获得稳定的HBeAg血清学转换、HBVDNA检测不出，并且完成至少12个月的巩固治疗后，可以停用NA，停用NA后，要保证密切监测（循证级别Ⅱ-2，推荐级别2）。

　　如果可以保证停用NA后密切监测，挑选的无肝硬化的HBsAg阴性CHB患者应用NA治疗获得长期（≥3年）病毒学抑制后，或可考虑停用NA（循证级别Ⅱ-2，推荐级别2）。

　　NA治疗失败患者的管理

　　预防耐药应该依赖于应用高耐药屏障NA的一线治疗（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　对于所有治疗失败的病例，应该检查对NA治疗的依从性（循证级别Ⅱ-1，推荐级别1）。

　　对治疗失败的管理，应该基于NA交叉耐药数据（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　一旦证实接受NA治疗的患者发生病毒学失败，应该立即进行治疗调整（循证级别Ⅱ-1，推荐级别1）。

　　应用聚乙二醇干扰素（PegIFN）α单药治疗CHB患者

　　可将PegIFNα考虑为轻至中度HBeAg阳性或阴性CHB患者最初治疗的选择（循证级别Ⅰ，推荐级别2）。

　　应用PegIFNα治疗的标准疗程为48周（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　将PegIFNα治疗的疗程延长至48周以上，可能对挑选的HBeAg阴性CHB患者有益（循证级别Ⅱ-1，推荐级别2）。

　　应用PegIFNα治疗患者的监测

　　对于所有应用PegIFNα治疗的CHB患者，均应该进行定期评估随访，至少包括全血计数、ALT、促甲状腺激素（TSH）、血清HBVDNA和HBsAg水平（循证级别Ⅰ/Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　l对应用PegIFNα治疗的HBeAg阳性CHB患者进行随访，还应该定期评估HBeAg和抗-HBe（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　对于应用PegIFNα治疗后获得病毒学应答的CHB患者，应该维持长期随访，因为具有复发风险（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　PegIFNα应答和停止规则的预测因素

　　HBeAg阳性CHB患者应用PegIFNα治疗12周时，基因B和C型患者的HBsAg水平>20000IU/ml或基因A和D型患者的HBsAg水平无下降，与后来HBeAg血清学转换的可能性极低有关，可以作为PegIFNα停止规则（循证级别Ⅱ-2，推荐级别2）。

　　基因A和D型HBeAg阳性CHB患者应用PegIFNα治疗24周时，HBsAg水平>20000IU/ml与后来HBeAg血清学转换的可能性极低有关，可以作为PegIFNα停止规则（循证级别Ⅱ-2，推荐级别2）。

　　基因D型HBeAg阴性CHB患者应用PegIFNα治疗12周时，联合HBsAg水平无下降和血清HBVDNA水平下降<2log10IU/ml，可以预测无应答，应该作为PegIFNα停止规则（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　PegIFNα治疗后的长期转归

　　PegIFNα治疗后持续应答、基线时HCC风险较高的患者，应该持续接受HCC监测，即使获得HBsAg清除（循证级别Ⅲ，推荐级别1）。

　　CHB的联合治疗

　　NA加NA

　　并不推荐初始应用两种高耐药屏障的NA（ETV、TDF、TAF）联合治疗（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　l治疗依从性良好、HBV复制抑制不完全的患者应用ETV或TDF/TAF长期治疗期间，HBVDNA水平不再下降，或可考虑转换至其他药物或联合两种药物治疗（循证级别Ⅲ,推荐级别2）。

　　NA加PegIFNα

　　并不推荐初始应用NA和PegIFNα联合治疗（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　对于初治的HBeAg阳性患者，并不推荐PegIFNα治疗之前短期应用NA（循证级别Ⅱ，推荐级别1）。

　　对于长期NA抑制的CHB患者，并不推荐加用PegIFNα或转换至PegIFNα治疗（循证级别Ⅱ，推荐级别1）。

　　失代偿期肝硬化患者的治疗

　　无论HBV复制水平，失代偿期肝硬化患者应该立即应用一种高耐药屏障的NA治疗，并且应该进行肝移植评估（循证级别Ⅱ-1，推荐级别1）。

　　PegIFNα禁忌用于失代偿期肝硬化患者（循证级别Ⅱ-1，推荐级别1）。

　　应该对患者进行密切监测，监测对药物的耐受性以及像乳酸性酸中毒或肾功能损害等罕见不良反应（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　肝移植后HBV复发的预防

　　移植等待名单上的所有HBV相关性肝病患者应该接受NA治疗（循证级别Ⅱ，推荐级别1）。

　　推荐联合应用乙肝免疫球蛋白（HBIG）和一种强力NA，预防肝移植后HBV复发（循证级别Ⅱ-1，推荐级别1）。

　　复发风险较低的患者可以停用HBIG，但是，需要持续应用一种强力NA单药预防（循证级别Ⅱ-1，推荐级别2）。

　　HBsAg阴性患者接受有既往HBV感染证据（抗-HBc阳性）供者的肝脏时，具有HBV复发的风险，应该接受NA预防性抗病毒治疗（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　HBV感染特殊患者人群的治疗

　　HIV共感染患者

　　无论CD4细胞计数，所有HBV共感染的HIV阳性患者应该开始抗逆转录病毒治疗（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　HIV-HBV共感染患者应该接受基于TDF或TAF的方案治疗（应用TDF的循证级别Ⅰ，应用TAF的循证级别Ⅱ-1，推荐级别1）。

　　HDV共感染患者

　　应用PegIFNα治疗至少48周，是代偿期肝病HDV-HBV共感染患者目前的治疗选择（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　HBVDNA持续复制的HDV-HBV共感染患者应该考虑NA治疗（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　如果耐受性良好，无论治疗期间应答模式如何，可应用PegIFNα持续治疗至48周（循证级别Ⅱ-2，推荐级别2）。

　　HCV共感染患者

　　应用直接抗病毒药物（DAA）抗HCV治疗，可能导致HBV再激活，满足HBV治疗标准条件的患者应该接受NA治疗（循证级别Ⅱ，推荐级别1）。

　　接受DAA治疗的HBsAg阳性患者应该考虑同时应用NA预防，直至DAA停药后12周，并且进行密切监测（循证级别Ⅱ-2，推荐级别2）。

　　接受DAA治疗的HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者应该接受监测，发生ALT升高时，应该进行HBV再激活的检测（循证级别Ⅱ，推荐级别1）。

　　急性乙型肝炎

　　95%以上的急性乙型肝炎成人患者并不需要特殊治疗，因为他们将完全自发恢复（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　只有以凝血障碍或病程迁延为特征的重症急性乙型肝炎患者，应该接受NA治疗，并且考虑肝移植（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　儿童

　　儿童的病程通常轻微，多数儿童并不满足标准治疗适应证，因此，应该谨慎考虑治疗（循证级别Ⅱ-3，推荐级别1）。

　　对于满足治疗标准的儿童和青少年人群，可以应用ETV、TDF、TAF和PegIFNα（循证级别Ⅱ-2，推荐级别2）。

　　卫生保健工作者

　　单独HBV感染并不应该使感染者失去外科、牙科、内科或相关健康领域实践或研究的资格（循证级别Ⅲ，推荐级别1）。

　　血清HBVDNA>200IU/ml、进行有暴露倾向操作的卫生保健工作者或可接受NA治疗，以降低传播风险（循证级别Ⅱ-2，推荐级别2）。

　　妊娠

　　强烈推荐于妊娠早期筛查HBsAg（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　无进展期肝纤维化、计划近期妊娠的育龄期女性或可谨慎推迟治疗，直至孩子出生后（循证级别Ⅱ-2，推荐级别2）。

　　对于CHB进展期肝纤维化或肝硬化妊娠女性，推荐应用TDF治疗（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　对于已经应用NA治疗的妊娠女性，应该继续应用TDF治疗，而ETV或其他NA应该转换至TDF（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　对于HBVDNA水平较高(>200000IU/ml)或HBsAg水平>4log10IU/ml的所有妊娠女性，应该于妊娠24-28周时，开始应用TDF抗病毒治疗预防，持续至分娩后12周（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　对于未治疗或应用基于TDF治疗或预防的HBsAg阳性女性，并不禁忌母乳喂养（循证级别Ⅲ，推荐级别2）。

　　接受免疫抑制治疗或化学治疗的患者

　　对于化学治疗或免疫抑制治疗的所有人选，均应该在免疫抑制治疗之前，进行HBV标志物的检测（循证级别Ⅰ，推荐级别1）。

　　所有HBsAg阳性患者应该接受ETV、TDF或TAF，作为治疗或预防（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　如果HBsAg阴性、抗-HBc阳性个体发生HBV再激活的风险较高，应该接受抗HBV预防（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　透析和肾移植患者

　　所有透析和肾移植受者应该接受HBV标志物筛查（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　需要治疗的HBsAg阳性透析患者应该接受ETV或TAF（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　所有HBsAg阳性肾移植受者应该接受ETV或TAF预防或治疗（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　HBsAg阴性、抗-HBc阳性个体进行肾移植后，应该接受HBV感染的监测（循证级别Ⅲ，推荐级别1）。

　　肝外表现

　　复制性HBV感染、有肝外表现的患者应该接受NA抗病毒治疗（循证级别Ⅱ-2，推荐级别1）。

　　不应该将PegIFNα用于免疫相关肝外表现的患者（循证级别Ⅲ，推荐级别1）。

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