无干扰素时代HBV/HCV、HIV/HCV合并感染的管理变革

　　直接抗病毒药物（DAAs）的问世改变了药品所在国家的慢性丙型肝炎治疗的格局，使大家看到了全球“消除”丙型肝炎的可能性。与此同时，所谓的“特殊人群”的挑战也发生了变化，例如由于有共同传播途径而常见的HBV或HIV合并感染人群：一方面，HBV/HCV合并感染者成为DAAs治疗时必须重视的问题，尤其是在乙肝感染基数较大的地区如我国；另一方面，干扰素时代的难治人群，如HIV/HCV合并感染患者在DAAs治疗时代并不“难治”，但出现了新的管理要求，如药物相互作用。在2017年欧洲肝脏研究学会年会（ILC2017）以及其他顶级学术会议上报告的新数据为这些问题提供了新的管理思路。

　　HBV/HCV合并感染患者的DAAs治疗进展

　　流行病学及患者特征

　　全球范围内，丙型肝炎患者中合并感染HBV的比例为5%~10%，美国估计为1.4%，中国估计为3%~3.5%（若以全国有860万丙型肝炎患者计算，则我国有25.8万~30.1万HBV/HCV合并感染者）。

　　当有HBV合并感染时，患者HBVDNA多处于低复制水平或低于检测值，而HCV多为肝病进展的主要因素。尽管HCV单独感染本身很少引起重型肝炎，但若合并HBV（或有其他危险因素时），患者有更高几率发展为重型肝炎。特别是在两种病毒均复制时，肝病进展、发生失代偿和发生肝癌的风险增加。国际权威指南，如AASLD和EASL指南均认为，这类患者有着迫切的治疗需求，应给予优先治疗。

　　管理注意事项

　　近年来，陆续有文献报告HBV/HCV合并感染的患者在接受DAAs治疗及清除HCV后，出现了HBV再激活和肝炎发作，美国FDA也就这一问题发出了黑框警告。目前认为，HBV再激活最常见于HBsAg阳性的患者，在单独抗-HBc阳性患者中少见。

　　AASLD指南建议，在进行DAAs治疗前，必须检测HBsAg、抗-HBs和抗-HBc。对于HBsAg阳性的患者，在给予DAAs治疗前还应检测其HBVDNA水平，如其达到治疗指征，则在DAAs治疗前或期间应给予抗HBV治疗。对于HBsAg阳性但未接受抗HBV治疗的患者（HBVDNA水平低或检测不到），在给予DAAs治疗后应立即定期检测HBVDNA水平，对于有治疗指征的患者给予抗HBV治疗。对于抗-HBs抗体阳性和抗-HBc抗体阳性患者，治疗期间应密切监测ALT水平。而在DAAs方案选择上，则应遵循HCV单独感染患者的治疗原则。

　　HBV/HCV合并感染患者的治疗进展

　　在本届EASL上，我国台湾学者报告了一项全口服方案来迪派韦索磷布韦（ledipasvir/sofosbuvir，LDV/SOF；尚未在中国大陆获批上市）12周方案在慢性HCV/HBV合并感染患者中的疗效和安全性的研究结果。

　　这项开放标签的多中心研究纳入了111例基因型（GT）1型或2型HCV慢性感染、合并感染HBV（血清HBsAg阳性）且已有6个月以上未接受HBV治疗，33%为经治，16%合并肝硬化，给予LDV90mg/SOF400mg(QD)治疗12周。研究的主要终点为治疗结束后12周的持久病毒学应答（SVR12）或出现了导致停药的不良事件。次要终点包括HBVDNA与基线相比的变化以及需要抗HBV治疗的患者比例。

　　所有这些患者均取得了SVR12（100%），不管是何种基因型，是否接受过抗HCV治疗或合并肝硬化，见图1。

　　HBVDNA均值变化范围为﹣0.06log10（第1周）到+0.49log10（第4次访视）。70例（63%）患者出现了乙肝再激活，HBVDNA升高>10×基线水平或HBVDNA≥LLOQ，5位患者（5%）出现ALT≥2×基线水平，到研究结束为止，2例患者启动了抗HBV治疗。多因素分析显示，与HBVDNA升高10倍以上且ALT≥2倍ULN有关的因素有基线ALT水平和HBVDNA均值水平。

　　没有患者因不良事件（AEs）停止治疗。3~4级AE发生率＜1%。四例患者出现了严重AEs，均与治疗药物无关。最常报告的AEs（≥5%的患者）为头痛、上呼吸道感染和疲劳。

　　2016年10月，美国FDA发布了一项安全警告，认为HBV/HCV合并感染的患者使用DAAs抗HCV治疗有可能会导致HBV激活，甚至可能导致严重的肝脏疾病和死亡发生。因此，FDA要求所有DAAs在药物说明书中增加黑框警告：在开始DAAs治疗之前，应对HBV感染状况进行筛查，证实合并感染者在治疗期间和治疗后随访期间，应注意监测是否发生HBV再激活。

　　根据本项研究和其他研究，全口服、无干扰素的方案表现出很好的耐受性和显著的疗效，这支持其在HCV/HBV合并感染患者中的潜在应用。

　　无干扰素时代HIV/HCV合并感染患者的管理

　　流行病学及患者特征

　　HIV感染人群中HCV的流行率为10%~15%。而在感染HIV的静脉吸毒患者中，HCV感染率超过50%。全球估计有400万~500万HIV/HCV合并感染患者。在我国，一般人群的抗-HCV流行率约为0.43%，但在艾滋病患者中，抗-HCV抗体阳性率可达60%~90%，估计HIV/HCV合并感染患者数量达42万~63万。此外，近来的研究显示，HIV/HCV合并感染患者在获得SVR后有较高的HCV再感染风险。

　　不管抗HIV治疗是否有效，HIV感染导致肝脏疾病进展更为迅速，可发展为重型肝炎，并且肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌的发生率较高。因此这类人群有着迫切的治疗需求，属于应优先治疗的人群。

　　无干扰素方案治疗HIV/HCV合并感染患者的指南建议

　　HIV/HCV合并感染患者对基于干扰素的治疗方案应答不佳，而且由于药物相互作用的问题，第一代蛋白酶抑制剂与干扰素/利巴韦林的三联方案对这类人群的疗效也差强人意，因此属于“难治性”人群。

　　然而在无干扰素DAAs联合治疗时代，HIV/HCV合并感染患者在接受抗HCV治疗时的管理可能要容易一些。AASLD指南明确表示，”HIV/HCV合并感染患者应采取与HCV单独感染患者相同的治疗和再治疗方案“，EASL指南同样建议，“HIV/HCV合并感染患者可采取与HCV单独感染患者相同的无干扰素方案，因为治疗的病毒学结果是相同的。”

　　可选方案如：来迪派韦索磷布韦（LDV/SOF）12周方案（ION-4研究，基因1型）、索磷布韦维帕他韦（SOF/velpatasvir）12周方案（ASTRAL-5研究，1~4基因型）、索磷布韦+达拉他韦（daclatasvir）方案（ALLY-2研究，1~4基因型）、grazoprevir/elbasvir（C-EDGE共感染研究，基因1/4型）等多种方案治疗HIV/HCV合并感染患者，SVR均超过95%。另外，SOF/RBV治疗24周或SOF/RBV+Peg-IFN治疗12周方案，也能获得较高的SVR率。目前这些疗法尚未在中国大陆上市。

　　加强对药物相互作用的认识和管理

　　每一例患者在接受DAAs治疗前都必须要评估DAAs与其他药物发生相互作用的风险，这一点对HIV/HCV合并感染患者尤为关键。抗逆转录酶治疗（ART）对HIV感染患者有着极为重要的意义，对合并感染患者的抗HCV治疗是在已有ART方案上的叠加。医生应该对相对于每个DAAs方案所禁用、不推荐使用或需要剂量调整的ART药物有清晰的认识，并选择合适的DAAs方案（表1）。显然此时，覆盖全基因型、药物相互作用少的治疗方案或许会给临床应用带去更大的便利。

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