托伐普坦是全新血管加压素II型受体拮抗剂,目前已获得40多个国家/地区批准。日本最早批准托伐普坦用于肝硬化水肿,在这方面较有经验。2017年4月11日,在日本长崎召开的APASL单主题会议(APASLSTC)上,来自山口大学的坂井田功教授介绍了托伐普坦在日本肝硬化腹水领域的最新进展。
专家简介:坂井田功教授,托伐普坦治疗肝硬化腹水III期和IV期(STAR)临床试验的主要研究者,《2015年日本肝硬化诊治指南》的主要作者之一。
托伐普坦较传统利尿剂具有肾功能保护作用
坂井田功教授首先比较了托伐普坦与传统利尿剂如呋塞米的不同。托伐普坦作用在肾小管的最远端-集合管,选择性地与位于集合管上的血管加压素II型受体结合,导致水通道蛋白2从集合管顶端膜脱落,阻断血管加压素重吸收水的作用,增加自由水的的排泄。
而呋塞米的作用过程要更繁复些。呋塞米在血液中与白蛋白结合,当呋塞米-白蛋白结合体随血流到达近曲小管处的管周毛细血管时,呋塞米通过有机阴离子转运蛋白从血管中被转运到肾小管的管腔里,然后以游离状态随尿液转运到亨利氏袢升支粗段,在那里阻断Na-K-2Cl共转运泵,阻止电解质的重吸收,继而减少水的重吸收。
很早就有人注意到呋塞米会导致肾功能损伤。1985年Bernardi教授发现肝硬化腹水患者单次口服呋塞米40mg后,其肾小球滤过率(GFR)显著下降。著名的西班牙Ginés教授1987年报道使用呋塞米40-240mg/天后,血清肌酐和尿素氮水平显著升高。肾功能损伤会降低肝硬化患者的生存率;呋塞米引起的低钾血症还会导致肾小管坏死、高尿酸血症和肾间质炎等。
故从保护肾功能的观点出发,应在呋塞米增量前加用托伐普坦,有多个临床试验证明托伐普坦具有保护肾功能作用,《2015日本肝硬化诊治指南》支持这一观点。指南推荐螺内酯为肝硬化腹水一线选择,袢利尿剂并不比螺内酯类药物对治疗腹水更有效。如患者因大量腹水入院,推荐马上加用托伐普坦,要在使用静脉袢利尿剂和白蛋白之前使用托伐普坦,托伐普坦的作用不受白蛋白水平影响,先使用托伐普坦可节省白蛋白的使用量。
STAR研究显示托伐普坦有效、安全
坂井田功教授着重介绍了刚刚发表的托伐普坦治疗肝硬化腹水的上市后临床研究(STAR研究)。这是肝硬化领域迄今发表的人数最多、历时最长的临床研究,数据收集时间为2014年6月到2016年5月,收集病例463例,标准观察时间为2周,实际随访了6个月。
与III期临床试验相比,STAR研究入选患者的病情更重而复杂(表1)。如III期临床试验中Child-PughC级患者只有46.3%,而STAR研究中有52.3%的患者为Child-PughC级;III期临床试验排除了肝性脑病患者,而STAR研究中有11.4%的肝性脑病患者;STAR研究中肝细胞癌患者的比例也比较高(47.9%vs.28%)。III期临床试验中托伐普坦的使用剂量是统一的,为7.5mg/天,而STAR研究中医生可根据自己的判断决定剂量,实际为(6.2±1.8)mg/天。
虽然相较于III期临床试验,STAR研究的患者病情重、托伐普坦剂量小,但其平均体重下降达2.38kg,超过III期临床试验的-1.98kg。究其原因,坂井田功教授认为与STAR研究中袢利尿剂使用的剂量较低有关,III期临床试验中呋塞米平均使用剂量达64.5mg,而STAR研究中呋塞米平均使用剂量只有33.8mg,故一味增加袢利尿剂剂量并不能有效减少腹水,而应合理组合不同机制的产品,如加用排水利尿剂托伐普坦。
STAR研究中托伐普坦的标准使用时间为2周,但医生可根据自己的判断延长使用时间,实际托伐普坦平均治疗时间为(56.9±70.5)天(中位数24天)。患者体重在第7天时较基线减轻2.38kg,到第14天较基线降低3.52kg(见图1)。这说明托伐普坦在2周内持续发挥作用。
患者体重降低与肾功能相关,故应在肾功能尚佳时就加用托伐普坦。一味增加袢利尿剂剂量,待到袢利尿剂损伤了肾功能后再使用托伐普坦,这样的治疗策略并不合理。随着体重的降低,患者的肝硬化水肿相关症状:腹水、下肢水肿等均有改善。
STAR研究也显示托伐普坦安全性良好,其不良反应主要与其药理作用相关。不良反应主要发生在开始使用1个月内,3天内最多,随着使用时间延长,不良反应发生率降低。
总结
在真实世界临床实践中,托伐普坦对于肝硬化腹水患者有效、安全。当传统利尿剂效果不佳时,及时加用小剂量的托伐普坦相较于先提高呋塞米剂量然后再加用高剂量的托伐普坦有更好的效果。
如果您有任何健康方面的疑问请添加微信公众号:健客健康咨询,健客健康咨询为各位朋友提供全面专业的疾病咨询和健康资讯,健客健康咨询真诚为您服务。健客宗旨:让每一个人更健康。
恩替卡韦片:本品适用于病毒复制活跃,血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。 复方鳖甲软肝片:软坚散结,化瘀解毒,益气养血。用于慢性乙型肝炎肝纤维化,以及早期肝硬化属瘀血阻络、气血亏虚兼热毒未尽证。症见:胁肋隐痛或胁下痞块,面色晦暗.脘腹胀满,纳差便溏,神疲乏力,口干且苦,赤缕红丝等。
健客价: ¥1450水肿性疾病,与其他利尿药合用,治疗充血性水肿、肝硬化腹水、肾性水肿等水肿性疾病,其目的在于纠正上述疾病时伴发的继发性醛固酮分泌增多,并对抗其他利尿药的排钾作用。也用于特发性水肿的治疗。
健客价: ¥331、水肿性疾病与其他利尿药合用,治疗充血性水肿肝硬化腹水、肾性水肿等水肿性疾病,其目的在于纠正上述疾病时伴发的继发性醛固酮分泌增多,并对抗其他利尿药的排钾作用。也用于特发性水肿的治疗。2、高血压作为治疗高血压的辅助药物。3、原发性醛固酮增多症螺内酯可用于此病的诊断和治疗。4、低钾血症的预防与噻嗪类利尿药合用,增强利尿效应和预防低钾血症。
健客价: ¥181.水肿性疾病 与其他利尿药合用,治疗充血性水肿、肝硬化腹水、肾性水肿等水肿性疾病,其目的在于纠正上述疾病时伴发的继发性醛固酮分泌增多,并对抗其他利尿药的排钾作用。也用于特发性水肿的治疗。 2.高血压 作为治疗高血压的辅助药物。 3.原发性醛固酮增多症 螺内酯可用于此病的诊断和治疗。 4.低钾血症的预防 与噻嗪类利尿药合用,增强利尿效应和预防低钾血症。
健客价: ¥181.水肿性疾病 与其他利尿药合用,治疗充血性水肿、肝硬化腹水、肾性水肿等水肿性疾病,其目的在于纠正上述疾病时伴发的继发性醛固酮分泌增多,并对抗其他利尿药的排钾作用。也用于特发性水肿的治疗。 2.高血压 作为治疗高血压的辅助药物。 3.原发性醛固酮增多症 螺内酯可用于此病的诊断和治疗。 4.低钾血症的预防 与噻嗪类利尿药合用,增强利尿效应和预防低钾血症。
健客价: ¥18用于充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾脏疾病所致的水肿患者。
健客价: ¥201.水肿性疾病排泄体内过多的钠和水,减少细胞外液容量,消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。 2.高血压可单独或与其他降压药联合应用,主要用于治疗原发性高血压。 3.中枢性或肾性尿崩症。 4.肾石症主要用于预防含钙盐成分形成的结石。
健客价: ¥51.水肿性疾病排泄体内过多的钠和水,减少细胞外液容量,消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。 2.高血压可单独或与其他降压药联合应用,主要用于治疗原发性高血压。 3.中枢性或肾性尿崩症。4.肾石症主要用于预防含钙盐成分形成的结石。
健客价: ¥51.水肿性疾病 — 排泄体内过多的钠和水,减少细胞外液容量,消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。2.高血压 — 可单独或与其他降压药联合应用,主要用于治疗原发性高血压。3.中枢性或肾性尿崩症。4.肾石症 — 主要用于预防含钙盐成分形成的结石。
健客价: ¥3.5用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高胆固醇血症(IIa型),内源性高甘油三酯血症,单纯型(IV型)和混合型(IIb和III型)。特别是适用于以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高为特征的血脂异常患者,及2型糖尿病合并高脂血症的患者。在服药过程中应继续控制饮食。目前,尚无长期临床对照研究证明非诺贝特在动脉粥样硬化并发症一级和二级预防方面的有效性。
健客价: ¥40调节全身代谢,恢复细胞活力,改善心血管功能,健脑健身,延缓衰老,扶正固本。用于冠心病、高脂血症、脑动脉硬化、老年性视力减退。对甲状腺机能减退和慢性老年性支气管炎有辅助治疗作用。
健客价: ¥119用于高血压病、心力衰竭、肝硬化等疾病引起的水肿和腹水。
健客价: ¥25治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积;治疗妊娠期肝内胆汁郁积。
健客价: ¥178中毒性肝脏损害:用于慢性肝炎及肝硬化的支持治疗。
健客价: ¥36用于脂肪肝、动脉粥样硬化等疾病的辅助治疗。
健客价: ¥33阿舒瑞韦软胶囊和盐酸达拉他韦片联合,用于治疗成人基因Ib型慢性丙型肝炎(非肝硬化或代偿期肝硬化)
健客价: ¥446用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。
健客价: ¥860高血糖的病机主要在于阴津亏损,燥热偏盛,而以阴虚为本,燥热为标,两者互为因果,阴愈虚则燥热愈盛,燥热越盛则阴愈虚。高血糖进一步发展易引起下肢动脉硬化,此时尚是糖尿病足早期,在服用降血糖药物的同时,配合足浴外用有一定的效果。本方桂枝、丹参活血通经,忍冬藤清热解毒,黄芪利尿托毒,乳香、没药活血止痛。现代药理学研究表明:桂枝、丹参、乳香、没药等均具有改善周围血液循环、抗炎、镇痛等作用,忍冬藤具有抗菌消炎
健客价: ¥215