一位阿德福韦重度肾毒性患者如何换药？

　　前天门诊从安徽来了一位长期服阿德福韦发生重度肾毒性的患者，很少见。此后又几度换药都不妥当，拖延经2年仍无好转，他愿意将自己的艰苦过程披露与网友分享。正好前些日子一位病友跟帖希望我就各种核苷类药相互换用的注意事项做个专题回答。

　　门诊患者刘先生的病历摘要：40多岁(?)，乙肝“大三阳”20年。拉米夫定单药治疗2年，耐药后换用阿德福韦。阿德福韦单药治疗7～8年后开始出现肾毒性，肌酐增高，骨痛，血磷明显降低。换替比夫定单药治疗半年，期间骨痛症状消失，但ALT增高到300U/L，HBVDNA反弹到6次方copies/ml(博主：因与拉米夫定交叉耐药)。

　　换恩替卡韦+半片阿德福韦半年，又骨痛、较轻，HBVDNA阴性，肝功正常(博主：虽恩替卡韦也交叉耐药，因比替比夫定药效强很多，短期内尚未出现耐药)。

　　2015年4月换用替比夫定+半片替诺福韦，骨痛，再改替比夫定+1/3片替诺福韦至今，骨痛加重。血常规、肝功正常，B超未见明显异常。

　　2016-0408来门诊肌酐增高124μmol/L(53～123)，尿酸降低151μmol/L(208～428，男性正常应该<250)。血胱抑素C1.49mg/L(正常<</span>1.25)。

　　病毒精确定量：130.5copies/ml(<400算阴性)，超敏HBsAg13994、Eag1295iu/ml。

　　【病例分析】

　　阿德福韦的肾毒性有什么表现？

　　肾脏实质是由肾单位组成的，肾单位有肾小球和肾小管构成。肾小球中包裹一团血管，下接一条肾小管，尿液排到肾盂，再从输尿管到膀胱。

　　肾小球过滤血液中的废物，难免会有一些有用物质被滤掉；近端肾小管能把有用的物质重新吸收回血液。

　　慢性肾炎主要是肾小球病变，他们是肾内科的患者。阿德福韦的肾毒性主要损伤近端肾小管，从肾小球来的β2微球蛋白吸收减少，使排出的尿液中含量增高。

　　近年来阿德福韦的肾毒性已被逐渐认知，服药5年以上的患者经24小时尿液检查，约有1/3的β2微球蛋白增高。

　　很少数毒性严重的患者，肾小管重吸收功能更低，大量钙磷排尿丢失，从而发生软骨病(骨质疏松症，活动期有骨痛)。如果损害肾小球，血肌酐和胱抑素也会增高。

　　请注意怎样看血肌酐的正常值：如我院的正常范围是53～123μmol/L，须按年龄判断,低端是小儿的、高端是老年人的正常值，按刘先生的年龄正常应该在<</span>90μmol/L，他124是明显增高了。

　　血肌酐可因肉食或体力活动而增高，这些并不影响血胱抑素C，同时检查可参照。

　　血尿酸与食物代谢有关，如果从肾功能的角度、怎样看血尿酸呢？肾小球病变难以滤除应该增高；肾小管病变重吸收回血减少，应该降低。刘先生明显降低，所以他以肾小管病变为主。

　　血磷易受饮食影响，稍降低没有意义。肾小管病变重吸收回血减少，应该明显降低。

　　刘先生阿德福韦肾毒性为什么这样重？

　　许多患者是曾经拉米夫定耐药、加阿德福韦的，联合使能较长期稳定。因其较稳定而更长期用阿德，当前多数肾毒性是这样发生的。

　　极大多数阿德福韦的肾毒性很轻微，只有24小时尿液的β2微球蛋白增高而检出。许多人没有认知，甚至有些症状也未警惕，直到明显的软骨病才发现。我也是在3年前国家食药局检出2例在央视公布后，才从国外文献的艾滋病报告中知道病变细节的。

　　记住：耐药一旦发生永不消失。刘先生换用替比夫定单药，因其与拉米的交叉耐性，在换药后肾毒性正在恢复时，6个月内病毒反弹。

　　他的医生知道恩替卡韦也与拉米有交叉耐性，可能好心为省钱，用1片恩替卡韦还加半片阿德。已经有活动性软骨病，肾毒性已经相当严重了，怎么还敢用阿德福韦！

　　可能还是为了省钱，于是换用1片替比夫定加半片替诺福韦，半片替诺福韦还是继承了阿德的肾毒性，骨痛加重而远来广州。

　　治疗方案必须依据临床试验的结果，只能谨慎稍作变动，不能独出心栽。但是当前，不规范治疗知多少，无可奈何欲无言……。

　　阿德福韦换药的建议

　　阿德福韦药效较低，长期也会耐药，重要的问题是肾毒性：虽然重度的很少，尿检异常的却较广泛，已经服用过5年的患者应该换药。

　　拉米夫定耐药的规范救治是换替诺福韦。替诺福韦也有肾损害，非常轻微，我门诊已检查服此药1～2年的数百患者，年轻者尚未发现24小时尿液的β2微球蛋白增高，超过40岁的随年长而异常者增多，可能与肾动脉硬化相关。

　　虽然替诺福韦对年轻患者的肾影响绝少，替诺福韦可继承阿德福韦的肾毒性，换用前须先做尿检、或用恩替卡韦3～6个月过渡。年长者尤其需谨慎检查。

　　附言：核苷类药如何换药

　　用户2698670722的跟帖：我仔细看了这一周第1、8、29的评论，发现都是关于换核苷类药的事，骆老能作个专题回答吗？

　　1.有医生说就恩替、替比、替诺间换来换去易产生耐药性(替比包括中断前后,用的时间全加只用6个月)？

　　2.可能大家主要关心从耐药性，看低档、高档能否互换？

　　3.各药互换应注意问题(如我没记错的话骆老曾说过替诺与阿德互换要注意肾功能)？

　　4.各药互换对怀孕的影响以及换药到受精怀孕的最佳时间间隔(备孕前想换药如恩替换成替比或替诺)？(2016-03-14)

　　答复：

　　1.二线药(拉米夫定、替比夫定、阿德福韦)发生耐药须超过最短极限，如拉米夫定6个月内极少耐药，如超过1年耐药率约20%；替比夫定9个月内很少耐药，如超过1年耐药率约10%；阿德福韦1年绝少耐药，2年1.6%。3年3%。

　　提前换药，以后再用须累计过去的用药时间。初治用恩替卡韦绝少耐药，用拉米、替比夫定即使尚未耐药，也有很少数患者换用恩替卡韦几年而耐药，也属于叠加效应。

　　拉米夫定、或替比夫定与阿德福韦联合不耐药，但国产恩替卡韦单药、比拉米夫定加阿德福韦两药的药费差不多，何必不用一线药？

　　2.二线药可直接换一线药；一线药已用1年病毒转阴也可直接换二线药，很少情况须先联用3个月。

　　3.一线药可以随时互换。阿德福韦换替诺福韦须先做尿检、或先用恩替卡韦3～6个月过渡。

　　4.用恩替卡韦或阿德福韦的男女患者，须换药3个月才能备孕，女性尽可能全程用替诺福韦；男性也可换替比夫定，怀上后直接换回恩替卡韦。

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