医者匠心！听韩国宏教授讲述科研背后的故事

　　2017年4月于荷兰阿姆斯特丹召开的第52届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会再次见证了中国学者在临床实践与科学研究道路上并驾齐驱的别样智慧。当我们为这群“可爱的人”摘得累累硕果而高兴之余，想必也很想知道他（她）们是如何开疆辟土，成就非凡，走到台前，呈现“最美中国风”的。跟随小编一起听听第四军医大学西京医院韩国宏教授的“传道授业解惑”。

　　“铭记医生的神圣职责，5年、10年、15年……，脚踏实地、百折不挠、静下心来专心去解决临床一个或两个问题，坚持做下来总会为患者减轻痛苦、延长生命。我们会为我国的肝病治疗和研究能在国际同行中占有一席之地终生奋斗。”

　　汲取经验、尊重科学，用临床数据验证普遍经验

　　韩国宏教授对医疗工作和科研的关系有自己独到的看法，即科研和临床实践相辅相成。长期以来，他带领着自己的团队在日常疾病治疗工作中，发现问题、以科研作支撑解决问题。

　　肝动脉化疗栓塞（TACE）是欧洲肝病研究学会和美国肝病研究学会所推荐的中期肝癌的标准治疗。然而，中期肝癌是个异质性很大的群体，患者之间的肝功能、体能、肿瘤负荷差异很大，特别是肿瘤负荷，对TACE治疗的疗效影响很大，所以不同个体治疗效果存在较大差异。从临床观察看，肿瘤负荷越大效果就越差，肿瘤负荷越小效果也就越好，这与射频治疗、外科手术、肝移植、靶向治疗等其他治疗手段类似。但是，目前尚无基于临床证据建立的中期肝癌肿瘤负荷的分层标准。所以，“我们希望用实际数据来证实肿瘤负荷程度对实际TACE治疗效果的影响，建立适合中期肝癌患者的肿瘤负荷标准，将患者进行分层，从而更加准确地预测患者的预后。”

　　韩教授认为，在EASL年会肝癌会场分享的这项TACE疗效评价研究，之所以能够作为大会发言，主要是因为该研究是全国性多中心大样本研究，对来自中国24家三级甲等医院的近3000例患者进行筛选。同时，研究回答了在TACE治疗中期肝癌中长期困扰我们的问题，首次建立了一个简单的、经过验证的、基于临床证据的肿瘤负荷标准来将中期肝癌进行分层，简称“Two-and-Seven”标准。该标准可在临床试验中为中期肝癌提供更好的分层方法，在临床实践中可帮助制定临床治疗决策。所以，“在临床实践中思考问题、确定选题，脚踏实地、不辞辛苦地科学论证，不仅解决临床实践中的问题，而且在国际医学界得到一定的认可，如能在大会上发言以及之后在高影响力杂志上发表文章。”

　　勇于探索、百折不挠，用事实支持合理假设

　　科学需要创新，探索的道路也不是一帆风顺。韩国宏教授和他的团队也有过挫折，但他们挑战自我、完善研究设计、攻克难关。

　　在门静脉高压的会场上，韩教授团队汇报了另一项随机对照研究，探讨行经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）时，选择什么样的支架既能够最大程度地降低门静脉压力，又不增加肝性脑病发生风险这一“矛盾”问题。

　　据韩教授介绍，目前尚无指南提供TIPS中使用支架直径的指导意见。该项研究的设计灵感来源于2010年，当时很多患者在术后出现了不同程度的肝昏迷，同时还有少部分患者发生了肝性脊髓病。对此，团队大胆猜测：选用的欧美标准TIPS支架（10mm）分流量太大，或许不适合中国患者。而既往只有一项随机对照研究对8mm与10mm支架TIPS的结果进行了比较，但该研究是以肝性脑病为主要观察终点，而不是支架功能障碍（支架再狭窄）；该试验因8mm支架组发生支架功能障碍进而引起门静脉高压并发症较多而中止，进而得出8mm支架劣于10mm支架的结论。“研究结果与研究假设和前期临床观察结果不一致，然而我们并没有放弃。经过2年的反复讨论和完善设计，于2012年启动随机对照研究以进一步探讨验证。”

　　在进行研究设计时，团队特别选择了支架功能障碍作为主要观察终点。主要观察终点的选择与样本量的多少密切关系，不同的观察终点，试验计算的样本量也就相应不同。样本量越大就意味着试验的时间越长，在设计试验时需要考虑单中心或多中心在有限的时间内是否能完成。此外，研究设计和开展过程中还会遇到一些客观因素的限制，如当时因国内尚未上市欧美标准的TIPS支架而没有使用这类支架。即使在这种情况下，团队成员们仍坚持精心完整设计研究，踏实认真展开试验，克服了重重困难。韩教授指出：“研究不能功利、要耐得住寂寞，才能出较好的研究结果。TIPS研究用半年或者一两年也能把事情解决了，但我们仅患者数据收集就做了四年多。”

　　潜心耕耘、领域突破，用高质量论文获得国际影响

　　韩国宏教授带领团队潜心研究，不断突破自我和其研究领域，得到国际同行认可，多年研究成果的论文发表在影响因子10.59的JournalofHepatology杂志上。

　　2012年6月至2014年1月期间，研究共随机入组127名患者，然后观察两年，之后整个大半年在整理患者的随访资料。韩教授指出：“近5年的时间，纳入127名患者，可见做一个研究是多么的困难。”研究深入地比较了支架功能障碍、肝性脑病发生的情况、肝功能的变化，最终得出：在主要观察终点即功能障碍方面，8mm支架与10mm支架没有显著差别，说明8mm支架不劣于10mm支架。但带来的好处不仅仅如此，8mm支架可以降低无诱因显性肝性脑病及严重肝性脑病的发生；同时，使用8mm支架的患者术后肝功变化要比10mm支架更好些。这一发现给这个领域带来了新突破，推翻了既往随机对照试验结果。“有了这样的结果我们更有信心并放心地使用8mm支架做TIPS，在不增加支架再狭窄的同时减轻肝性脑病等副作用，使患者更大程度的获益。”

　　总之，如果想取得好的科研成果，有可能在国际高水准的大会上发言以及之后在高影响力杂志上发表文章，选题、设计和执行都是关键。选题的重要与否直接决定以后结果的高低，选好以后还需要有很好的设计去回答这个问题，是否能执行下去直接关系研究结果。只要我们踏实地静下心来去做，这样的临床研究是有可能实现的。

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