DAA时代的变革：基因分型与耐药相关变异的检测与管理

　　在直接抗病毒药物（DAA）时代，一方面伴随干扰素的副作用、不耐受、疗程长、治愈率低等问题已成过眼云烟，另一方面属于DAA的特有问题，例如治疗前必须确定基因型和耐药相关变异（RAV）也相继出现。然而，正在研发的新一代DAAs或许将能解决这些问题。个中缘由，请听我国重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授和法国马赛圣约瑟夫医院MarcBourliere教授的分析。本文中胡教授和Bourliere教授所提及的所有DAAs尚未在国内获得上市批准。

　　基因分型

　　当前的DAAs中很多仅适用于基因1/4型患者，还有些方案在2，3和6亚型人群中的疗效也存在差异。因此治疗前准确的基因分型堪称DAA治疗成功的前提。不过，一些正在研发的或者已经在欧美上市的泛基因型药物，可能会改变这一现状。

　　泛基因型药物降低DAAs对基因分型的依赖

　　Bourliere教授表示，“索磷布韦和维帕他韦合剂，以及Grazoprevir/Elbasvir等新一代药物将开启治疗的新时代”，当这些（泛基因型）新药能够在全世界应用时，就可以考虑不再进行基因分型。这些新一代药物治疗各种基因型病毒感染的疗效相同。“由于不再需要像现在这样强制进行基因分型，治疗将变得更加容易”。不过他也指出，尽管泛基因型药物的应答率非常高，但在不同基因型患者之间并不完全一样。

　　而在我国，有关基因分型的情况如何呢？胡鹏教授表示，目前在我国，不仅在基层医院，甚至在一些中等规模的医院，HCV的基因型检测仍有很大缺陷。而DAA治疗前必须要区分基因型，需要像检测肝功能那样常规进行检测。“当然未来会出现泛基因型药物，这种药物对基因型检测的要求较低。不过，通过本届EASL大会及美国AASLD会议，可看到在欧美国家已经把把基因3型归为难治型丙型肝炎，这与我国当前的推荐存在差异。因此，将来在我国，医生需结合我们自己的一些实际情况，来进行治疗决策。”

　　未来需要进行基因分型的情况

　　Bourliere教授认为，从流行病学研究角度以及需要确定再感染风险或新发感染风险时——如对于静脉药瘾者或有可能接触到新的HCV病毒的患者，基因分型可能还是有意义的。

　　耐药相关变异（RAVs）

　　RAV的影响

　　一些RAV在患者治疗前就存在，还有一些RAV却是在治疗中出现，与治疗药物有关。Bourliere教授介绍道：“初始存在的RAV对SVR是有影响的，但影响很小，因为初始就携带耐药变异的患者数量很少。例如临床试验中，在使用NS5A之前就可检测到NS5ARAV的患者只有15%或16%。我们知道在某些基因亚型，如1a基因型患者，RAV对现有方案的SVR会有影响，但影响的程度因治疗方案的不同而异，某些方案仅对经治患者有影响，也就是说既往接受抗病毒方案治疗失败的患者。因此，把这些都考虑进去后，预存RAS对治疗的真正影响非常有限”。

　　但对于第一次DAA治疗后失败的患者而言，情况完全不同。胡鹏教授明确指出，“部分DAAs的疗效会明显受到耐药相关变异株的影响。一旦出现耐药相关变异，对治疗方案的选择会造成很大影响”。例如DAA治疗后出现复发、治疗失败的患者中大部分出现了针对NS5A抑制剂的RAV，这些患者使用相同方案重新治疗的效果不好，因此需要更换治疗方案。

　　不同DAA的耐药特征

　　由于DAA针对HCV生命周期中的不同靶点，包括NS3/4A、NS5A、NS5B等位点，因此不同药物的耐药也有所区别。两位教授介绍了这些药物的耐药特点。

　　一类药物是NS3/4A蛋白酶抑制剂。第一代蛋白酶抑制剂的耐药发生得非常快，好在经过较短的时间，例如1年后，大部分耐药会消失。

　　另一类药物是NS5A抑制剂。这也是一类泛基因型药物，因此非常重要。NS5A耐药如果出现，可持续很长时间并且影响疗效，因而引起了大家的关注。

　　NS5A耐药的管理

　　通过联合NS5B抑制剂、蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂，三药或两药联用，就能够克服耐药的问题。例如，POLARIS-1研究显示，即使是含NS5A抑制剂方案治疗失败的患者，在临床试验中使用注册新药组合sof/vel/vox再治疗也能达到96%的疗效。此外还有艾伯维公司的GP方案（glecaprevir/pibrentasvir）或MK3组合，在经治患者中也得到了类似的结果。因此在不久后的将来，至少会有3种不同的组合方案能克服耐药突变的难题。

　　在新药上市前，通过组合现有药物，也能应对耐药的问题。也能应对耐药的问题。例如，对于基因1型NS5A抑制剂经治患者，可尝试联合应用三种或四种药物，如索磷布韦加grazoprevir/elbasvir或索磷布韦加3D方案治疗。对于基因3型，可选方案很少，指南中建议的唯一方案是使用DAA治疗较长时间。

　　Bourliere教授总结认为，“耐药曾经是一个难题，但现在我们有多重手段可以应对。根据EASL最新指南中对这类患者治疗的推荐，联合某些DAA就能克服这个问题并取得很高的SVR。随着未来一两年内新的药物出现，显然这个问题将基本上得到解决"。

　　治疗前应该检测RAV吗?

　　胡鹏教授认为，“在治疗前可能需要进行耐药基因变异的相关检测”，并且表示，“目前在亚洲的一些国家和地区，包括日本、韩国和中国台湾等已经要求在使用DAAs药物之前进行RAV检测。但到目前为止普遍耐药监测是一个相对比较困难的问题，临床上需要的是真正商品化、适合大规模应用的耐药监测。目前国内一些专门的检验公司或者研究机构已经能够开展一系列的耐药基因检测，相信未来在中国可以实现大规模的耐药监测。”

　　Bourliere教授认为，由于当前的RAV检测技术价格昂贵且临床实用性不佳，“几乎没有人会在基线时常规进行RAV检测"。并且，“基线存在的RAV对SVR的影响非常有限。鉴于以上原因，如果不是要做科学研究，这么做真的没有价值”。

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