丙肝肝硬化患者抗病毒治疗后肝癌发生率降低

　　丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染是世界范围内慢性肝脏疾病的主要原因之一，预计全球HCVRNA阳性人数为8千万。慢性HCV感染20年后5%~15%的患者将进展为肝硬化，肝硬化患者每年肝癌的发生率为2%~4%。

　　慢性HCV感染经历了干扰素为基础的治疗和全口服直接抗病毒药物（directacting-virusagents，DAAs）治疗两个不同阶段，持续病毒学应答率（sustainedvirologicalresponse，SVR）由40%~80%上升为90%以上。目前世界各个地区肝病学会所发布的慢性HCV感染防治指南均将HCV清除作为首要目标，有研究证实丙肝肝硬化患者经抗病毒治疗后肝病相关不良事件发生率下降。但近两年有报道称丙肝肝硬化患者在获得SVR后肝癌的发生率没有下降，并且已有肝癌的患者经DAA治疗后复发率甚至有所升高，引起学术界极大关注。

　　HCV感染与肝癌的发生

　　HCV属于黄病毒科（flaviviridae）肝炎病毒属（hepacivirusgenus），其基因组为单股正链RNA，约含9.6×103个核苷酸组。HCV基因易变异，目前可至少分为6个基因型及67个亚型。

　　HCV感染导致肝癌的发生机制目前尚无全面解释。因HCV是RNA病毒，通过负链形式复制，无DNA中间体，不能以基因组整合来解释HCV慢性化及HCV感染与肝癌发生的密切关系。有研究表明HCV可能并不直接参与细胞的恶性转化，而是通过间接激活生长因子、癌基因或DNA连接蛋白，以及其引起肝硬化造成肝细胞异型增生而间接导致肝癌的发生。但也有研究提示HCV核心蛋白在体外试验中有潜在的直接致癌作用。

　　干扰素抗病毒治疗对肝癌发生的影响

　　美国一项纳入了22197例接受普通干扰素或聚乙二醇干扰素联合或不联合利巴韦林治疗方案的HCV感染患者的回顾性队列研究中，10817例患者取得SVR，11290例患者未取得SVR。分别排除了79例和90例在治疗过程中或达到SVR之前即发现肝癌的患者，平均随访时间2.8年，取得SVR的10738例患者和未取得SVR的10865例患者分别有100例和425例发生肝癌，两组肝癌年化发生率分别为0.327%和1.32%，HR=0.49（95%CI：0.46-0.53）。

　　我国台湾一项纳入了1619例慢性丙型肝炎患者的回顾性队列研究中，1057例接受以干扰素为基础的抗病毒治疗，562例未进行抗病毒治疗，作为对照组。治疗组715例（67.6%）患者取得SVR，平均随访5.18年，共确诊肝癌51例（12例取得SVR；39例未取得SVR）。对照组平均随访5.15年，确诊肝癌54例，取得SVR的患者的肝癌发生率（1.7%）明显低于对照组（9.6%），P＜0.0001。

　　另一项研究中，127例明显纤维化及180例肝硬化的HCV感染患者在经干扰素为基础的抗病毒治疗后，平均随访3.5年，46例发生肝癌（SVR组6例，非SVR组40例），肝癌发生率在SVR组为1.24/100人年，在非SVR组为5.85/100人年，差异有统计学意义（P＜0.001）。

　　多个基于干扰素的抗HCV治疗后临床转归的研究以及荟萃分析结果同样支持获得SVR能够减低丙肝肝硬化患者发生肝癌的风险。可见通过干扰素治疗清除HCV，即使是在已经进展至严重肝纤维化或肝硬化的患者中，仍有降低HCC的作用。但是干扰素治疗本身的作用机制是否会对肝癌的发生有所影响尚需要进一步研究。

　　直接抗病毒药物治疗对HCC发生的影响

　　DAAs在清除HCV、获得高SVR方面的优势已经毋庸置疑，而且其较好的耐受性使得失代偿期肝硬化患者也获得了清除病毒的机会。2016年，欧洲肝脏研究学会（EASL）官方杂志JournalofHepatology上发表了两篇提示DAAs治疗后肝癌的复发率明显升高的文章。其中一篇来自西班牙学者的研究发现，在符合其纳入标准的58例既往有肝癌病史但接受过抗肿瘤治疗且已“完全反应”（即影像学确诊无肿瘤残余或已完全坏死，且无其他不明性质结节）的HCV感染者中（其中55例已进展至肝硬化阶段），在2014年10月至2015年12月间经DAAs抗HCV治疗后，平均随访5.7个月（0.4-14.6个月），3例死亡，16例（27.6%）经影像学确诊肿瘤复发。

　　另一篇文章中，意大利学者研究纳入了344例丙型肝炎肝硬化患者（其中59例既往有肝癌病史），在接受DAAs治疗后91%的患者获得了SVR，随访24周期间，共计26例确诊肝癌（其中17例既往有肝癌病史），提示在接受DAAs治疗的肝硬化患者中，HCC的早期发生率并未明显下降，而既往有肝癌病史患者的复发率较高。

　　然而同时发表的一篇来自法国学者的文章中，研究者回顾性研究了3个不同队列超过6000例患者（包括丙肝后肝硬化-肝癌患者346例及丙肝相关肝癌肝移植患者314例），发现上述患者接受DAAs后的肝癌复发率并不高于未接受DAAs治疗的患者。

　　在今年的EASL年会上也报告了多项有关DAA治疗后肝癌发生风险的研究。

　　①中国人民解放军三〇二医院肝硬化二科纪冬博士报告了来自中国的基因1b型慢性丙肝患者的研究报告，DAA治疗组324例（肝硬化153例，占47.2%），配对的干扰素治疗组397例（肝硬化152例，占38.3%），分别完成治疗并平均随访12个月和36个月，Kaplan-Meier生存曲线分析显示，两组肝癌的累积发生率为DAA组1.5%，干扰素组3.0%（P=0.25）。Cox比例风险模型分析显示，基线时大于50岁、重度肝纤维化或肝硬化及糖尿病是肝癌发生的高危因素。

　　②来自法国、苏格兰、日本学者的研究数据比较了DAAs与干扰素治疗丙肝肝硬化患者的结局，结果显示获得SVR后两种治疗方法比较肝癌发生率没有差别。

　　③意大利学者报告2466例丙肝肝硬化患者经DAAs治疗后获得SVR组与非SVR组肝癌发生率分别是2.4%和7.5%，基线时肝硬化程度严重及未获得SVR为肝癌发生的危险因素

　　小结与展望

　　干扰素为基础的抗病毒治疗对于失代偿期肝硬化患者是治疗禁忌证。DAAs的临床应用开启了抗HCV治疗的新时代，其更好的耐受性、更高的应答率以及全口服的给药方式，使绝大多数HCV感染者均可进行抗病毒治疗，并且SVR在90%以上。

　　过去20年的临床研究已经证实经干扰素治疗的丙肝患者获得SVR能够显著降低肝癌的发生风险，尽管有研究指出DAAs抗HCV治疗后HCC发生的风险并没有降低，HCC复发率增高，但是目前此类研究多数样本量较小、或随访时间较短，且多非严格的随机对照试验，另一方面也不能忽略在绝大多数干扰素相关研究中所纳入病例的肝脏病变程度较轻所带来的影响。

　　此外，多项分析认为取得SVR后影响HCV感染患者肝癌发生的危险因素包括高龄、糖尿病、重度肝纤维化或肝硬化等。今后需进行更加严格的对照试验、扩大样本量及排除混杂因素的影响，更进一步明确DAAs抗HCV治疗对肝癌发生率和复发率的影响。

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