闫存玲教授：PIVKA-II 的实验室检测及临床应用评价

　　原发性肝癌（HCC）是我国高发的恶性肿瘤，早期诊断、早期治疗，是延长患者生存及提高生活质量的关键。HCC的早期诊断依赖于影像学、血清学和其他诊断指标的联合应用。为大力提高我国一线临床医生的HCC早期筛查的水平，面向社会公众、尤其是CHB患者及其家属普及HCC早期筛查的重要性，《国际肝病》微网站开设了首届“PIVKA-II全国教育项目”精彩微课堂。在上一期的课程中，我们邀请了吉林大学第一医院肝胆胰内科牛俊奇主任做客讲堂，就PIVKA-II在乙肝、丙肝、酒精性脂肪肝等病因导致的HCC中的诊断价值做进一步探讨。在本期的课程中，我们特邀北京大学第一医院检验科闫存玲副主任，为广大医学同道分享有关PIVKA-II的实验室检测及临床应用评价的宝贵经验。

　　PIVKA-II的概述

　　PIVKA-II（ProteinInducedbyVitaminKAbsenceorAntagonistII），也叫DCP（脱-γ-羧基凝血酶原），是凝血酶原的一种异常形式。早在1984年，Liebman等就从HCC患者中检出一种缺乏凝血活性的异常凝血酶原。此种异常凝血酶原即PIVKA-II，可由维生素K缺乏或拮抗剂II诱导产生，在维生素K缺乏或使用一些抗血栓治疗药物（如华法林等）时可以导致其升高。而更多的研究发现，PIVKA-II的升高与肝脏疾病（尤其是HCC）的发生有密切关系。目前对于HCC组织产生PIVKA-II的机制尚未明确，有研究者认为PIVKA-II的升高可能是HCC组织对于维生素K的利用以及维生素K循环障碍导致的。另外，也有研究表明PIVKA-II在HCC生长和恶化的病理生理过程中同样起到重要作用。

　　虽然PIVKA-II的发现已有30多年的历史，但实验技术的限制可能影响了其在临床中的应用。PIVKA-II的检测曾经历了乳胶凝集法、生化比色法、放射火箭电泳自显影等方法。近年来，自动化化学发光检测体系的建立使得PIVKA-II在临床研究及临床诊疗中得到广泛地应用。

　　在日本、美国等国家，PIVKA-II的应用已较为广泛，在临界值为84AU/L时，其对HCC诊断的敏感性和特异性分别为87%和85%。且研究发现，PIVKA-II与肝脏肿瘤大小、分级、预后有关，对鉴别肝硬化和HCC的敏感性和特异性高于AFP，其与AFP联合能明显提高HCC尤其是小HCC患者的诊断敏感性。

　　目前国内获得注册的PIVKA-II检测系统主要有两类，一是基于酶免化学发光法的检测系统，二是基于微粒子化学发光法的检测系统。有研究报道，两个检测系统的检测结果有较好的相关性。2017年有研究者进行了PIVKA-II在中国人群中对HCC诊断能力的研究，结果发现无论使用Abbott或是Fujirebio检测系统，均得到较为一致的结论。PIVKA-II对于HCC诊断的灵敏度和特异度高于AFP，二者联合检测的灵敏度和特异性更优，PIVKA-II和AFP联合诊断HCC的阴性预测值可以达到94%。

　　PIVKA-II检测系统的性能和应用中的注意事项

　　在进行国内多中心研究过程中，研究者对所用的PIVKA-II检测系统进行了性能评价。该检测系统变异系数较小（高中低水平CV值均小于5.5%），检测线性范围较宽（0~30000mAU/mL），血清和EDTA、肝素抗凝的血浆样本均可用于检测。值得注意的是，可能由于抗凝剂的稀释作用，枸橼酸钠抗凝的样本不适用于PIVKA-II的检测。黄疸、溶血、高脂血症对于PIVKA-II检测的影响不大。

　　由于使用抗血栓治疗药物（华法林等）和头孢菌素类药物均可导致PIVKA-II的升高，因此在临床实际应用中应注意鉴别。血清和血浆样本在室温下可保存1天，2-8℃可保存7天，-20℃或更低温度下可以保存5年。

　　PIVKA-II在国内多中心研究的相关研究成果

　　中国健康人群PIVKA-II生物学参考区间研究

　　该研究一共纳入了309份的健康人血清（其中北京大学第一医院120例、上海交通大学附属仁济医院112例、西安交通大学附属第一医院77例），研究结果表明中国健康人群PIVKA-II的生物学参考区间为14.26-40.44mAU/mL。同时对比日本和欧洲PIVKA-II参考区间的数据，可以发现不同地区人群PIVKA-II的血清含量存在明显的差异，因此有必要建立地区特异的生物学参考区间。研究还分析了PIVKA-II与年龄的关系，从散点分布图可看出，PIVKA-II在不同年龄呈散在分布，两者之间没有明显的相关性（P=0.239）。

　　PIVKA-II在不同肝脏疾病中的分布情况研究

　　通过对比健康对照组、肝炎组、肝硬化组和HCC组，结果发现HCC组患者PIVKA-II水平明显高于另外三组人群，表明PIVKA-II检测有利于鉴别HCC与其他良性肝脏疾病。

　　PIVKA-II对HCC的诊断效能研究

　　研究纳入113例HCC样本，结果发现PIVKA-II和AFP双阳性的有61例（53.98%），PIVKA-II单阳性的有18例（15.9%），AFP单阳性的有15例（13.3%），PIVKA-II和AFP双阴性仅有19例（16.8%）。结果表明联合PIVKA-II和AFP可以鉴别出83.2%的HCC人群，极大地提高了HCC诊断的灵敏度。

　　总结

　　PIVKA-II是一个较好的HCC辅助诊断标志物，与AFP联合对HCC的诊疗有较高的临床价值，建议在HCC辅助诊断和治疗后监测过程中联合应用。同时在临床应用中需要注意鉴别华法林、头孢菌素类药物引起的异常结果，临床医生可以通过病史的询问以及凝血功能等相关资料予以鉴别。由于不同免疫学检测系统会存在因检测原理、检测体系等不同而导致的检测结果不具可比性的情况，建议患者在监测和随访过程中选用同一PIVKA-II检测系统进行监测，以利于结果的动态评估。

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