[17th美国DILI年会速递(二)]如何在药物安全性与有效性的不对称中使患者获益

　　每年的美国FDA-DILI专题会都是政府监管方（FDA）、学术界（医务人员）和产业界（药物研发、制造企业）三方共同探讨药物性肝损伤（DILI）问题的盛会，今年的会议也不例外。

　　药物开发中获益与风险评估简介

　　来自礼来公司的全球获益与风险负责人RebeccaNoel博士认为评估治疗方案的收益风险状况是所有卫生保健领域面临的一个突出挑战，从行业、监管机构到治疗者，再到寻求作出更明智的治疗决定的患者，均是如此。

　　为了获得上市批准，一种药物必须是安全有效的，但“安全”的含义并没有明确规定在管理批准的法规或规章中。如果我们认识到所有药物都有一定的不良反应，那么所谓药物的“安全性”是通过确定其益处是否大于其风险来评估的。而这种获益-风险评估正是上市前和上市后监管决定的基础。

　　尽管已经提出了指导获益-风险评估的原则，但没有具体指明方法，甚至没有工具来进行获益-风险评估。传统上看，这种评估是基于专家意见。但结构化的获益-风险评估采用了质量的概念，通过“框架”的方式来做出决策。所谓“获益-风险框架”是一种系统的、一致的和透明的指导评估的方法（例如：指导评估的过程和工具）。（图1、图2）

　　关于框架的选择，在这方面，国际协调委员会（InternationalCouncilonHarmonization，ICH）有一个相应的文件，即药物申报和上市后监管过程中的获益-风险报告。其基本原则是：①支持一个框架，而不是某个具体的方法；

　　②获益-风险评估是基于对关键获益和关键风险的权衡；

　　③权衡意味着判断，并在可能的情况下允许采用定量的方法；

　　④“关键获益”和“关键风险”是那些对获益-风险具有最重要影响的因素；

　　⑤描述性（定性）方法通常是足够的，但是要传达出什么因素是重要的。

　　定性评估首先是考虑将复杂的决策简化为一个简单的统计量。具体来讲，可分为如下四步：首先对相关条件和治疗选项进行分析；其次是评估关键获益，包括识别和描述关键的获益；再次是评估关键风险，包括识别和描述关键的风险；最后是综合获益-风险评估。

　　在达成获益-风险结论时要考虑如下几个方面：①治疗环境对获益-风险的影响，如评估疾病严重程度和预期获益如何影响风险的可接受性；②需要注意风险管理主要方面应包括无应答者是否可以很容易地被确定，以便及时终止治疗。

　　胆盐输出泵和线粒体功能抑制剂，我们知道多少？

　　辉瑞制药的MichaelD.Aleo以几个小分子试验药物为例（CP-724714、PF-01428777、PF-04895162），通过回顾分析，总结了临床药物试验过程中的两个共同现象（图3、图4）：

　　第一，非临床研究结果显示极少甚至没有肝损伤证据，但在高暴露值（实际高值和相对临床暴露高值）的情况下可发生肝损伤，伴或不伴胆汁淤积证据（显微镜或临床生化反应）；相对于人类，动物较不容易出现转氨酶升高。

　　第二，这些小分子具有胆盐输出泵和线粒体双重抑制特性，但在人类肝细胞中未必表现为显性毒性。对临床标本中的各种胆酸进行分析是有价值的。在总胆酸不升高的情况下，伴或不伴转氨酶的升高时，胆酸各种组分可以发生变化。问题在于，在不同患者群体、不同时间点和不同临床条件下，我们对胆酸组分的变化知之甚少，尚不知胆酸各组分的波动是否足以反映临床上出现的孤立或联合出现的胆盐输出泵和线粒体抑制情况。应在未显示人类肝脏损伤的已上市销售产品中，注意这些变化被观察到的概率，以解释和预测其对人类的影响，因为人类易感性（环境和遗传）都在其中发挥作用。

　　改善生存，选择有意义的权衡

　　与其他治疗领域相比，药物性肝损伤对肿瘤药物的发展具有独特的挑战性。来自FDA的DanielSuzman博士结合具体病例就肿瘤患者治疗过程出现的药物性肝损伤特点做了总结。

　　肿瘤患者往往病情较重，且具有多种混杂因素，要找出药物性肝损伤的原因是困难的，并且其化验检查往往不是最佳状态。

　　对抗肿瘤药物要求的底线是：疗效胜过一切。应根据临床环境，分析进展期或有转移的肿瘤患者，所谓“肝毒性”的阈值（图5）通常很高。少量的DILI可能足以在其他情况下终止药物的开发，但这在肿瘤药物研发中则不然，因为在通常无法治愈且危及生命的疾病背景下，对肿瘤药物的效力考量通常会超过其毒性。尽管如此，对于非侵袭性肿瘤、预防性化疗或用于新辅助或辅助治疗的药物而言，其“肝毒性”的阈值较低。

　　由于药物吸收、分布的特点不同，用于评价小分子药物所致DILI的传统方法并不适用于生物制剂或免疫调节制剂。当联合应用有可能出现协同毒性药物时，尤其要小心谨慎，就像使用单克隆抗体免疫关键通路抑制剂ipilimumab和小分子酪氨酸激酶抑制剂vemurafenib的组合使用一样（图6）。

　　最后，药物批准常常是基于临床试验，与其他治疗领域相比，其入组患者数量较少，种族、人口学及年龄分布异质性较少；患者病情相对较轻，并且经常排除有明显的肝功能障碍的患者，且较少合并用药。因此，这些试验的结果可能无法对“真实世界”患者群体中的DILI提供足够的理解。作为监管方来说，需要考虑找到合适的亚组人群，例如，自身免疫性疾病史、肝脏的储备功能以及基因的多态性等。通过在更多器官功能障碍患者中的研究、长期随访和上市后场评价以及“真实世界”患者中的研究，可能为肝毒性的真正风险提供重要的认识。

　　指南更新中需要考虑的问题

　　美国FDA的RobertJ.Temple博士则就指南修订中的问题进行了讨论。

　　首先，关于药物性肝损伤的上市前评估的指导原则很清楚地表明了它的主要意图：将可能导致严重肝脏损伤的药物与可能导致可见但可逆转肝损伤的药物区别开来。FDA的肝脏损伤指导描述了如何检测和预测严重的肝细胞损伤的潜在可能性，该指南的确帮助我们避免了有毒药物（ximelagatran、tasosartan、dilevalol、lumiracoxib），并且可能还避免了溴芬酸和曲格列酮的上市。所有这些药物都符合“Hy’s法则”的标准。因此，一个“纯粹”的足以引起胆红素升高的肝细胞损伤说明存在实质性的肝损伤。

　　在一个典型的药物开发项目中，即使有可能导致严重肝损伤的药物，一般不会导致致命或接近致命的伤害。即使是已经从市场中退市的肝毒性药物，其造成肝损伤的概率也就在万分之一到万分之五，甚至更少。

　　但是，正如指南所表明的那样，如果有证据表明存在胆道梗阻（碱性磷酸酶升高），因为此时胆红素不再反映严重的肝坏死，那么“Hy’s法则”（图7、图8）就会被误读。因此，当有药物诱导的梗阻或伴随而来的肝损伤时，该指南对检测潜在的严重肝损伤并不是很有帮助。

　　要解决此问题，一种可能是对已知的肝毒性药物而言，要检查已有预存疾病的亚组患者，观察是否存在可能预示肝毒性的信号。另一个令人感兴趣的领域是，更密切地关注具有更复杂机制的肝毒性药物数据库，此时，单纯的碱性磷酸酶升高将不太可能成为风险指标。

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