[第17届美国DILI年会速递(三)]药物性肝损伤的预测及评估模型研究进展

　　目前尚缺乏高价值的诊断药物性肝损伤（DILI）的生物标志物，寻找预测DILI发生的指标和评价体系也一直是相关领域专家始终不懈努力探索的目标。

　　在美国第17届药物性肝损伤大会上，来自美国北卡罗拉大学的PaulWatkins教授报告了美国DILI-sim研究的内容。

　　DILI-sim是由美国FDA联合十余家国际顶尖医药公司进行合作研究的项目，主要从药代动力学、发生机制（包括胆汁酸转运蛋白抑制、线粒体损伤、过氧化物应激）以及在不同患者中发现差异性等三个方面模拟和预测药物的肝细胞毒性。到目前为止，该系统模型在23个测试药物中准确预测了21个药物的安全性（90%）。

　　这个预测系统目前还是以血清ALT升高作为合理而敏感的预测指标，此外，也证实了线粒体损伤在DILI中的主导作用，胆汁酸转运蛋白抑制也具有相当影响，以后研究团队会更着重于对这些方面的研究。

　　英国Liverpool大学的ChrisGoldring教授介绍了他们在建立药物生理学、药理学和毒理学体外细胞模型方面所进行的工作，由单细胞2D模型的建立，过渡到多细胞3D模型，并最后到人体。

　　在对三种不同来源的肝细胞株蛋白表达质谱进行比较时，研究者发现HepaG２、HepaRG和原代人肝细胞（PHH）在蛋白表达方面有明显差异，但与PHH相同的蛋白表型不论HepaG2，还是HepaRG都可以到达2700多种，其中包括细胞色素P450、药物代谢II期酶类和转运蛋白，原则上这三类细胞都可以作为研究DILI的细胞模型。

　　在采用HepaG２研究有肝毒性药物Tolcapone和无肝毒性药物Entacapone的对照试验中，研究者发现Tolcapone的线粒体毒性与以往发表的文献完全一致。

　　起初用于抗HIV，后来作为抗HBV药物的Fialuridine在临床试验中出现过５人因为肝衰竭死亡，另外２人因为肝衰竭肝移植后存活而被终止临床试验，这个药物已经证实具有很强的线粒体毒性。

　　研究者采用HepaG2、HepaRG对Fialuridine线粒体毒性进行研究发现，短疗程应用Fialuridine（7天）对HepaG2细胞不产生线粒体毒性，而延长疗程至2周时，对HepaRG细胞可以产生明显肝毒性，说明Fialuridine的肝毒性具有明显的时间依赖性。

　　人体试验研究证实，Fialuridine进入人体后，首先需要在肝脏线粒体进行磷酸化，在这个过程中，会使线粒体DNA（mtDNA）明显下调，氧化磷酸化水平下降，产生过多的乳酸和半乳糖，ATP合成水平下降，最终导致肝细胞死亡。

　　由此可见，很有必要在细胞水平、动物水平对药物进行全面的药物生理学、药理学和毒理学的全方位研究。从单一细胞的2D过渡到多细胞的3D会为我们提供更多的信息，包括药物-蛋白质的相互作用以及从单信号通路到多信号网络等。同时，还需要在人体不同个体中获得HLA限制性、Ｔ细胞特异性相关信息，全面综合分析特异质性DILI的发生机制。

　　来自礼来公司药物研发的JimStevens博士进一步提出了通过生物信息网络系统建立定量药物毒性评分系统（TransQST）的重要性。

　　该研究的目的是将前临床研究的数据尽可能完善和量化，尽最大可能保持药物的安全性。

　　主要通过以下几个方面开展工作：

　　①建立基于生理药代动力学和药效动力学（PBPK/PD）模型，以研究组织细胞器在药物或其他代谢物暴露时的反应方式；

　　②通过量化评分系统评价药物对肝、肾、心血管和消化道的损伤程度；

　　③利用TransQST系统量化PB-PK/PD之间作用关系，并在人群中进行验证，实现将动物实验数据安全转化到人类，尽可能将药物安全性和毒性评价进行数字化或者量化，综合生物信号传导、分子调节网络信号传导图、药物特征等建立药物毒性图谱。

　　研究者已在尝试在几个药物中建立药物毒性图，并成功在小鼠和人类进行了验证。

　　综上所述，随着研究的深入，我们有充分的理由相信未来会有更多的数字模型和评分系统运用于药物性肝损伤肝毒性的评价和预测，并随着分子信息生物学的发展，会对药物发生肝毒性的机制有更加全面的了解，最终推动对DILI的预测、诊断和治疗。我国学者应加强国际间合作，加入国际团队，并积极开展相关领域富有中国特色的研究。

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