[第17届美国DILI年会速递(四)]药物性肝损伤发生风险的预测

　　在美国，57%的急性肝衰竭是由于应用不同种类的药物引起的，其中由对乙酰氨基酚引起者占46%；在我国，DILI导致肝衰竭的患者比例逐渐增多。肝衰竭的病死率仍高，部分需要肝移植。早期诊断、早期救治有助于改善药物性肝衰竭患者的临床结局。目前尚不能实现DILI的早期预测，因此，迫切需要探索新的、有价值的预测DILI的指标和方法。

　　miRNA是否能作为DILI发生风险的预测

　　2017年6月6日，在美国马里兰州召开的第XVII届药物性肝病年会上，美国纽约Baptist医院的HerbertL博士就小RNA（miRNAs）是否能成为早期预测DILI的生物学标志做了较深入的分析。

　　miRNAs是长度为22~25nt的小RNAs，以与Ago2或高密度脂蛋白（HDL）结合的形式存在，不易被RNA酶降解，具有非常广泛的生物学功能，能调节多种基因和蛋白的表达，其最主要的作用是降解mRNAs。

　　急性肝损伤时，多种miRNAs水平升高，尤其是miR-122。现已知编码miR-122的基因位于第18对染色体。miR-122主要存在于肝脏，可调节肝中胆固醇和脂类代谢，降低胆固醇。

　　研究发现，对乙酰氨基酚过量的患者中，血中miR-122水平升高，且与ALT水平、INR水平密切相关。在DILI早期，即在ALT升高之前，就可以出现包括miR-122在内的一些标志物的血浆浓度明显升高。因此研究者认为，miR122等有可能作为预测对乙酰氨基酚引起的药物性肝病的新的生物学标志。

　　但这些生物学标志对其他药物引起的药物性肝病以及其他类型的肝病是否也有同样的价值？为进一步说明miRNAs对于DILI的预测意义，一项临床试验纳入了27对应用或未应用对乙酰氨基酚、出现ALT升高超过3×正常值上限（ULN）的患者，检测了1809种miRNAs。结果发现，75种miRNAs升高，46种下降。其中，miR-122水平最高，miR-855-5p、miR151-3p也有明显升高，而miR-382-5p不升反降。

　　另外一项研究纳入78例急性非对乙酰氨基酚引起的DILI患者和40例健康者（作为对照），发现有8/1733种miRNAs升高，3种下降，3种miRNAs基线水平高于发病后6个月时的水平，升高的miRNAs与ALT水平、肝病发作、肝病结局等不相关。其结果说明，急性DILI与正常对照组的miRNAs水平无明显不同，患病过程中无明显变化。

　　目前看来，在临床上应用miRNAs预测DILI还不成熟，相关研究数据支持不够，虽然miRNAs出现早，但半衰期短，检测昂贵、费时，部分DILI患者的miR-122升高不明显，miRNAs数值变异较大。因此，还需要依靠传统的生化指标检测来发现DILI并了解预后。

　　利用动物模型进行DILI预测研究的探索

　　特异质性DILI（IDILI）的发病机制复杂，缺乏可用的动物模型。几十年来，人们尝试过几十种药物引起DILI的动物模型，均以失败而告终，研究进展缓慢。目前，基于对患者临床的判断、HLA相关检测、淋巴细胞转化实验和药物相关抗体检测，一般认为，IDILI的发病机制可能与免疫相关，另外也可能还存在其他机制，如线粒体毒性、胆盐泵出（转运）蛋白的抑制、内质网应激等。

　　加拿大多伦多大学药物不良反应研究中心的主席JarkUetrecht博士认为，在IDILI患者持续用药的过程中，免疫损伤出现后部分可自动恢复，这是免疫耐受和IDILI适应性的表现。那么，通过打破或阻断免疫耐受能否制成动物模型呢？

　　已知激活的T、B淋巴细胞和巨噬细胞可以表达PD-1，并下调TCR信号，T细胞上表达的CTLA-4通过与抗原递呈细胞CD80、CD60的结合，竞争性抑制CD8+细胞的功能，从而抑制炎症反应。JarkUetrecht博士在PD-1-/-小鼠中证实，阿莫地喹联合CTLA-4抗体，可导致肝脏损伤，其病理表现与人IDILI时的肝脏碎屑状坏死相似，这是由于阿莫地喹可以增加PD-1-/-小鼠PD-1和CTLA-4+T淋巴细胞的数量，CLTA-4抗体可以增加细胞毒T细胞，CD8+T细胞的耗竭可以防止阿莫地喹导致的肝脏损伤。这个动物模型可以模拟INH、奈韦拉平等导致的肝脏损伤。另外，该模型中由于Tregs细胞增加，免疫耐受有部分代偿。

　　这种模型可以部分用于预测引起IDILI的药物，不过应注意其局限性，免疫抑制药物可能会影响此类动物实验结果的准确性。

　　美国FDA的陈博士报告了RO2原则法预测DILI的研究。DILI可以出现在从I期临床试验到上市后的所有阶段，关注药物本身的特性、人的特性以及人与药物的相互作用，对于预测DILI有重要的意义，需要关注药物的性质、剂量、药化、药效学，人的基因、种族、性别、生育状况、生活习惯、疾病伴随状况、肠道菌群以及人体的反应，综合判断出现DILI的可能性。

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