NASH的无创诊断方法研究进展

　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的慢性进展形式，可发展为晚期肝硬化及肝癌，早期发现和干预NASH可改善其预后。目前NASH诊断金标准为肝活检，但不易被患者接受，且具有一定的局限性。因此在临床上尝试采用无创方法来替代肝穿刺活检评估NASH，如影像学检查、某些血清学指标、实验室指标和代谢相关因素等。

　　“第七届全国脂肪性肝病学术会议暨2017CSH-AASLD脂肪性肝病联合学术会议”召开期间，首都医科大学附属北京天坛医院消化内科徐有青教授应大会邀请，在会上发表了题为“NASH的无创诊断探讨”的专题报告。本刊特此邀请徐教授撰稿，就近年来国内外对NASH的无创诊断研究做一概述，以飨读者。

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的肝脏损害因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的一组临床病理综合征。其疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化和肝硬化[1]。单纯肝脂肪变在大多数情况下是良性进展过程，而NASH更易出现肝硬化甚至肝癌。有研究表明，10%～15%的NASH患者可发展为肝硬化[2]。因此，将NASH与单纯性脂肪肝区分开来，对于这类患者的预后有重要的意义。

　　肝活检是目前唯一能够确诊NASH以及评估纤维化程度的手段。但肝活检样本小，无法避免抽样误差[3,4]。并且后面加肝活检，有潜在的出现严重并发症的可能[5]，不易被患者接受，因此限制了其在临床中的普遍应用。为此，多年来研究者们致力于探索非侵入性诊断方法来替代肝脏穿刺活检评估NASH。

　　1、影像学检查

　　传统的影像学检查方法（如超声、CT等）对于脂肪肝的诊断具有较高的敏感性和特异性，但不能区分单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎。瞬态弹性成像（TE）可以通过测量肝脏弹性值反映肝纤维化程度，这在初期临床试验中体现出了良好的诊断价值[6,7,8]，但超声技术受腹水及肥胖的影响而限制了其对某些患者的应用。FibroScan在检测肝纤维化分期方面效果更好，在显著纤维化（F≥2）AUROC为0.84，晚期纤维化（F≥3）为0.93，肝硬化（F=4）为0.95[9]，鉴定纤维化分期F≥3的敏感性、特异性、PPV和NPV分别为91%、75%、52%和97%，但这一试验仍有待于进一步临床验证。

　　磁共振弹性成像（MRE）对肝纤维化的诊断具有更高的价值，Huwart[10]等在一项包括141例各种病因慢性肝病患者的研究中，MRE的AUROC曲线（F≥2为0.994，F≥3为0.985，F=4为0.998）显著高于FibroScan。Chen等[11]在2011年研究证实，MRE可以在纤维化前准确鉴定NASH患者（AUROC为0.93），可用于区分NAFL和NASH。但磁共振价格昂贵，临床中未得到广泛应用，其诊断价值也有待于深入研究。

　　2、血清学指标

　　细胞凋亡是NASH的突出特征，细胞凋亡过程中CK-18被释放入血[12]，完整的CK-18（M65抗原）可被半胱天冬酶切割为CK-18片段（M30抗原）[13]。Yusuf[13]等人的一项研究表明，NASH的患者的M30-抗原和M65-抗原的水平显著增高；M30-抗原>121.60IU/L和M65抗原>243.82IU/L诊断NASH的敏感性和特异性分别为60.0%、68.9%和97.4%、81.6%。CK-18片段水平与纤维化分期呈显著正相关（P<0.05）[13]，说明CK-18可能是一种潜在有效的NASH血清学标记。

　　3、炎性细胞因子

　　Abiru[16]等人报道，NASH患者血清TNF-α及其可溶性受体（sTNFR1）明显高于单纯脂肪变性患者，但是研究者并未提出一个有效临界值。另一研究中提出，当使用100ng/mL作为TNF-mRNA的截止值时，其预测NASH效果最佳（AUC为0.685&plusmn;0.066，P=0.01；灵敏度为66.7%，特异性为74.1%）[17]。

　　有日本学者认为，与单纯脂肪变性相比，NASH患者的高敏感性CRP（hs-CRP）水平显著升高（P=0.0048），并且晚期纤维化患者的hs-CRP较轻度纤维化明显升高（P=0.0384）[18]。

　　Giovanni[19]等人在研究IL-6与NASH的关系时发现，当使用4.6pg/mL为IL-6的截止值时，可以将NASH与简单的脂肪变性区分开（AUROC为0.817，灵敏度为58.1%，特异性为100%），因此作者得出结论：当IL-6值正常时可以作为排除NASH的依据。

　　近年来，NASH患者铁蛋白含量的增高也得到了广泛关注，铁相关的氧化应激可能在NAFLD的进展中起作用。Yoneda等人[20]报道NASH患者的血清铁蛋白浓度显著高于单纯脂肪变性患者，最佳截止值为196ng/mL，其AUROC为0.732，灵敏度为64.2%，特异性为76.5%。当把截止值提升为240ng/mL时，血清铁蛋白对NASH的检测效应得到改善（AUROC为0.82，敏感性为91%）[21]。

　　第一项关于穿透素3（PTX3）与NASH发生发展关系的研究提出，NASH患者的血浆PTX3水平明显高于单纯脂肪变性（P=0.0021）及健康对照组（P=0.045），随着肝纤维化的发展，血浆PTX3水平逐渐升高（P<0.0001）[22]。

　　尽管目前对多种炎症相关细胞因子与NASH的关系进行了研究，但是这些标志物在机体其他炎性损伤过程中也可能出现，缺乏特异性，故对诊断NASH的效应尚未得到确切的认知。

　　4、NASH相关评分系统

　　为了更好地认识NASH和晚期纤维化的风险，在过去几十年中研究者们已经提出了多种由实验室指标及代谢因素等组合而成的NASH相关评分系统及临床预测模型。

　　欧洲学者提出的NashTest[23]由13项参数组成，其诊断NASH的AUROC为0.78，特异性达到了94%，但其敏感性仅为33%。

　　Sumida[24]等人在2011年提出的NAFIC评分模型纳入了血清铁蛋白、空腹胰岛素及IV型胶原7S为检测因子，发现其预测NASH的AUROC为0.851，敏感性达94%，但这仅在日本进行了相关试验，不能确定它同样适用于其他种族患者。

　　另一种基于高血压、ALT水平和胰岛素抵抗的预测模型为HAIR评分系统[25]，当评分≥2时，预测NASH的AUROC为0.9，敏感性和特异性分别为80%和89%，但这一模型目前仅适用于BMI>35kg/m2的患者。

　　除此之外，还有多种预测模型可应用于临床，这些模型尚需要大量的临床试验来评估其可行性。

　　综上所述，许多生化因子及代谢因素等可作为NASH的辅助诊断指标，影像学检查手段也逐步发展，但到目前为止，仍没有一种无创诊断方法可以替代肝活检。上述多种无创诊断NASH的方法有不同的准确度及特异性，适用范围也不同，但联合不同的指标或方法可以提高诊断效应，以减少肝脏穿刺活检的必要性。未来仍需要更多的临床研究及验证试验来证实NASH无创诊断方法的有效性和实用价值。

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