肝衰竭治疗策略之“三重打击”与“时相”学说管解

2017-08-02 来源：国际肝病标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：HBV重叠其他病情加重的重要因素，其中以重叠HEV感染病情最重，死亡率最高。一项研究表明，CHB重叠HEV感染患者的死亡率显著高于重叠感HAV染者，死亡率分别为24.5%和1.9%。

　　肝衰竭的诱因

　　绝大多数肝衰竭的发生都有诱因，不同诱因所致肝衰竭的发生、发展和预后特征及治疗策略存在差别。

　　慢性乙型肝炎（CHB）患者发生肝衰竭的常见诱因主要包括：

　　①HBVDNA水平剧烈波动：HBV病毒变异（如前C区、C区等），导致免疫逃逸；不适当停用抗病毒治疗，导致病毒学反跳；对抗病毒药物耐药后，病毒复发。

　　②HBV重叠其他病情加重的重要因素，其中以重叠HEV感染病情最重，死亡率最高。一项研究表明，CHB重叠HEV感染患者的死亡率显著高于重叠感HAV染者，死亡率分别为24.5%和1.9%。

　　③药物损伤：常见者包括抗结核药、中药、化疗药等，尤其是HBV感染携带状态下，药物损伤导致的肝衰竭往往预后极差，个别特异体质的人对水杨酸类药物超敏，病情发展凶猛。

　　④酒精性肝病：多数情况下，酒精性肝病是在肝硬化的基础上发展为肝衰竭，长期大量饮酒易导致慢性肝衰竭。

　　⑤其他诱因：包括饮食不节或不洁、过劳、精神压力等，多在慢性肝病基础上发生。

　　肝衰竭的“三重打击”学说和自然史“时相”概念

　　各种因素包括：病毒（HBV变异等）、机体、外界（药物等）等因素导致免疫损伤，引起局部炎症反应，进一步引起局部缺血缺氧，局部炎症反应和局部缺血缺氧又导致肝脏解毒功能下降，肠黏膜屏障障碍，进而引起内毒素血症，包括免疫损伤、局部缺血缺氧和内毒素血症的“三重打击”，导致肝细胞死亡（凋亡/坏死等）。

　　肝衰竭的自然史“时相”可分为上升前期、上升期、平台期和恢复期，相当部分患者（30%-70%）在上升期后死亡。

　　肝衰竭各“时相”的病理机制与“三重打击”学说相对应：上升前期以免疫损伤为主，上升期的初期以免疫损伤加缺血缺氧为主，上升期的中期亦有内毒素损伤机制参与，平台期则为免疫抑制状态，以内毒素损伤机制为主。

　　肝衰竭各期的特征、发生机制和治疗策略

　　（一）上升前期（重症倾向）

　　特征：出现消化道症状，病程2周之内；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平明显升高，可达正常上限30倍（30×ULN）以上；总胆红素（TBil）升高，>10×ULN，但国际标准化比值（INR）<1.5或凝血酶原活动度（PTA）>40%。机制：该期为免疫“潮”期，大量炎性细胞因子汇集肝脏，攻击病毒的同时，肝细胞亦同时受累。

　　治疗策略：

①糖皮质激素短程（1-3天）治疗，应用激素治疗的指征：病程＜2周，ALT＞20×ULN，无肝硬化基础。短程激素治疗（不超过3天）可以减轻炎症风暴，减轻炎症因子堆积所带来的连锁反应，但不要期望完全中止病情发展，免疫风暴过后有“惯性滑行”运动；

　　②大剂量免疫球蛋白是否具有封闭炎症受体和减轻充血、水肿作用，有待进一步证实；

　　③血浆置换或持续血液滤过，有利于减轻炎症风暴；

　　④保证足够血容量，补充血浆、白蛋白及葡萄糖；

　　⑤如果病因为HBV感染，尽早抗病毒治疗有利于挽救一部分炎症损伤。研究表明，恩替卡韦（ETV）治疗可显著改善CHB慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的预后。

　　（二）上升期

　　特征：消化道症状严重，病程第2-4周；TBil以150μmol/周的速度上升；ALT/AST开始明显下降，以ALT下降为主；INR>1.5或PTA≤40%。机制：炎症“风暴”后，大量炎性细胞堆积在肝脏，导致肝细胞肿胀，血流灌注减少，乳酸脱氢酶（LDH）明显升高，肝细胞面临缺血、缺氧状态，导致肝细胞大块坏死。

　　治疗策略：

①扩容：血浆、白蛋白及葡萄糖；

　　②前列腺素等改善微循环药物，改善供血；

　　③O2疗法可能有助于改善缺血、缺氧；

　　④局部热疗等亦有助于改善供血；

　　⑤胆红素吸附，对改善内环境有效。

　　（三）上升后期

　　特征：症状严重，相继出现各种并发症，病程4-8周；TBil继续上升，但速度稍降；出现胆酶分离现象；INR>1.5或PTA<40%。机制：大量炎症细胞及因子耗竭，肝脏NK细胞明显下降，肠道菌群失调异位，全身感染，加上大量使用抗生素，内毒素释放，出现第三次肝损打击，部分患者无法承受“三重打击”，病情无法逆转，最终导致死亡。

　　治疗策略：

①人工肝：内毒素吸附+血浆置换；

　　②有效使用抗生素及胸腺肽α-1等免疫增强剂；

　　③改善肠道菌群失调，可试用益生菌治疗及粪菌移植；

　　④积极治疗各种并发症；

　　⑤保护肾功能，使尿量维持>2000mL/日；

　　⑥免疫细胞疗法：如NK细胞、CIK等。

　　（四）平台期

　　特征：症状稍缓解，食欲改善，病情趋向平稳；TBil上升幅度为50μmol/L左右，并有下降趋势；INR或PTA维持原水平或有好转。机制：肝脏承受了“三重打击”后，机体免疫从衰竭状态逐渐恢复，Th1/Th2稳向平衡，肝细胞开始再生。

　　治疗策略：

①人工肝：清胆红素、清内毒素，尽可能改善肝脏再生环境；

　　②保持足够血流量，局部热疗有帮助；